1601 年十月己卯，明神宗朱翊钧正式举行大典，立皇长子朱常洛为皇太子，诏告天下，并“特谕在籍辅臣申时行、王锡爵知之”。 至此，明神宗与群臣争论博弈长达15年之久的“国本之争”暂告一段落。这场旷日持久的争论，以大臣上疏建议而起，逐渐激烈未决，谣言四起，皇帝怠政，最终借助慈圣太后李氏的力量一锤定音。
明光宗
当时围绕册立太子的问题，朝廷中基本形成了三股势力。一派是明神宗和郑氏外戚为一派，企图打破祖制，册立皇三子朱常洵；另一派是朝廷大臣，他们坚守祖制，主张册立皇长子朱常洛，进封朱常洛之母王氏为皇贵妃；第三派是明神宗的母亲慈圣皇太后李氏和明神宗的原配孝端皇后王氏，她们虽没有直接参与，但在关键时刻起到了决定性的作用。
事情并没有彻底结束，各股政治势力也处在分化联合、合纵连横之中。期间党争不断，君臣隔膜，流言四起，疑案丛生，晚明内部的政治生态进一步恶化。
郑贵妃
闺范图说与国本之争的牵连1590年，时任山西按察使的吕坤总结前代经史传记，写了一本书《闺范》，学者焦竑为其作序，没想到这本书大受欢迎，“此书遂为闺门至宝矣”。后来太监陈矩买了一本献给了明神宗朱翊钧，朱翊钧又把这本书赐给了郑贵妃。1595年郑贵妃为表示她读书的成果，又重刻此书，亲自作序，并在其后新添“后妃”一章，增加了包括她自己在内的万历时妇女十余人。当时正值国本之争激烈之时，处于下风的郑贵妃正是廷臣们关注的焦点人物。
1598年秋，有人假借“朱东吉”之言专门撰写了《闺范图说》的跋文，又名《忧危竑议》，没有作者署名，结果是盛传京师。为什么说这篇文章是《忧危竑议》，是因为吕坤此前曾给明神宗上疏《忧危疏》，所以又把这篇跋文称为《忧危竑议》。文称吕坤的书中首列的是东汉明德马皇后，她是后来由贵人被立为皇后，而书末列有当朝的郑贵妃，“虽无易储之谋，不幸有其迹矣”，言外之意是指郑贵妃刊刻此书，实际上是为立自己儿子为储据，一时间，京师舆论哗然。
郑贵妃等人找不到作者，就怀疑跟吕坤有过结的给事中戴士衡，还有全椒知县樊玉衡。郑贵妃及郑氏外戚一口咬定妖书是二衡所为，就要求明神宗严惩二人。
平地再起风云，没曾想过了五年，1603年又一篇《续忧危竑议》再度出现的内阁大学士朱赓以及朝中其他几位重要大臣的家门口。当时朱常洛已被立为皇太子，但是位置并不稳固，明神宗其态度依然是不理不睬，对福王朱常洵却宠爱有加，并且福王一直滞留京城，违背祖制不去就藩，显然别有企图。
这篇《续忧危竑议》借郑福成之口说，“今之事势，正所谓厝火积薪之下也”，所谓“郑福成”就是郑氏的儿子福王当成之意。大致内容是说“帝于东宫不得已而立，他日必易。其特用朱赓内阁者，实寓更易之义。”此文如同重磅炸弹，在京城掀起轩然大波。
前后两篇文章都涉及国本之争的问题，史称“戊戌谤书”和“妖书”，尤其是第二篇文章，指名道姓地攻击首辅沈一贯、内阁大学士朱赓，说他们是郑贵妃的同党，在本已议论汹涌的国本之争中再掀狂澜，引得明神宗大怒，命锦衣卫彻查。
当朝内阁三位大学士中，这份《续忧危竑议》中指证了两位，唯独与沈一贯关系不睦的沈鲤没有上榜。这使得本来党争不断的外朝间更加割裂，浙党人物沈一贯为了自己的利益，不惜指使给事中钱梦皋诬告竞争对手内阁大学士沈鲤和礼部右侍郎郭正域，这种挟私报复的行为引发了一系列冤狱，为了坐实此案，波及多人，但最终也没有找出幕后作者。这个时期虽然没有东林党，但外廷大臣们已呈现出党派之分。
王曰乾揭谋案与福王就藩如果说前面的“妖书案”只是吹风造势的话，那王曰乾案的发生，可以说是真把郑贵妃谋求废除太子的心思揭露的一清二楚。《明神宗实录》卷之五百九中记载：1613年六月“己丑，锦衣卫百户王曰乾奏：孔学等诅咒圣母、皇上及东宫，上览，震怒。”
在谷应泰《明史纪事本末》中描写为，“六月己丑，锦衣卫百户王曰干讦奏：奸人孔学与皇贵妃宫中内侍姜、庞、刘诸人，请妖人王子诏诅咒皇太子，刊木像圣母、皇上，钉其目，又约赵思圣在东宫侍卫，带刀行刺，语多涉郑贵妃、福王。”
《明史》叶向高传中记载：“曰乾遂讦奏‘郑妃内侍姜严山与学等及妖人王三诏用厌胜术诅咒皇太后、皇太子死，拥立福王’。”
无风不起浪，虽然称其王曰乾为讦奏，但郑贵妃的这一计划很有可能是在蓄谋之中。在王曰乾揭发之后，明神宗震怒却又无所适从，得亏大学士叶向高冷静处之，密奏明神宗朱翊钧，将此事冷处理，把王曰乾的奏疏压了下来，没有在朝中扩大化。最后，又让御史借其他事弹劾王曰乾，下狱而死。
这时，叶向高也趁机上疏明神宗，请求让已经26 岁福王就藩以平息众臣之虑。早在1612 年时，由朝廷拨款20 万巨资在洛阳为福王修建的藩邸已全部完工，但郑贵妃出于私心却不同意，明神宗也是睁一眼闭一只眼，拖延此事。
面对质疑，郑贵妃搬出了慈圣皇太后李氏当挡箭牌，说是要留福王在北京给李太后祝寿，结果招来李太后的反感，反问其“吾潞王亦可来上寿乎？”这个借口是行不通了。1614 年二月，李太后去世，郑贵妃又想以守孝为由拖延福王就藩，被叶向高等人一直奏疏劝说，最终不得不于三月份就藩洛阳。
明宫“三大案”与郑贵妃最后的努力明宫“三案”中只有“梃击案”发生在万历年间。案发后种种事实证明此事与郑贵妃有关联。1615年五月初四，一陌生男子手持枣木棍闯入太子朱常洛居住的慈庆宫，打伤了守门的太监，最后被抓，是为“梃击案”。巡视御史刘廷元审理此案，得知此人名张差，以疯颠定案，判斩立决。后来，参与审案的胡士相、劳永嘉等人的结论也是以疯癫定案的。但刑部提牢主事王之寀却认为此案可能另有蹊跷，他利用机会私审张差，发现张差是受人指使行凶，得到户部郎中陆大受等人支持。但蓟州知州戚延龄仍以疯癫定案，刘廷元等以此为由不主张再审。
当时朝中分为两派，浙党中人刘廷元等一派认为应该以疯癫定案，另一派王之寀等人怀疑与郑贵妃有牵涉，主张追究主谋。据《东皋杂记》记载，当时郑贵妃是一边上疏自辩，另一边让人收买办案官员，打击异己。
到了二十一日，刑部侍郎张问达奉旨与十三司的司官共十八人同审此案，结果张差供出了指使幕后主使刘成、庞保，二人均为郑贵妃宫中的太监，于是满朝上下舆论哗然，都认为此事是郑贵妃主谋，欲加害太子。得知案审结果与自己有牵涉，郑贵妃赶紧找明神宗哭求。明神宗也想包庇郑贵妃，就让她去求于太子朱常洛，在获得太子宽恕后，又诏告群臣，平息了朝论，随后将张差处死。
1620年七月，明神宗病逝，39 岁的太子朱常洛终于即皇帝位，是为明光宗。起初，郑贵妃为了争取皇后、太后名分，并不愿意搬出乾清宫，在遭到群臣抵制后，梦想破灭，转而跟明光宗套近乎。
郑贵妃抓住了明光宗好色的秉性，“进珠玉及侍姬八人啖帝”。她一方面讨好明光宗宠爱的李选侍，二人互相请封，先是郑贵妃请皇帝册封西李选侍为皇后，选侍也请册封郑贵妃为皇太后。另一方面她又为明光宗进献美女，还暗中指使她的亲信御药房太监崔文升给明光宗进服泄药。明光宗本就身体不好，再加上其贪好女色，毫无节制，病情恶化。八月二十九日，明光宗召见首辅方从哲等人安排后事，这时，方从哲引鸿胪寺丞李可灼献红丸两粒，明光宗服下第一粒药丸后觉得神清气爽，病情有所好转，于是又服下第二粒，没想到第二天一早就一命呜呼了，是为“红丸案”。 明光宗在位前后就一个月的时间，成为明朝在位时间最短的皇帝。
此案中，虽然不敢判定郑贵妃与李可灼的红丸有直接关系，但前期她通过崔文升给明光宗服用泄药，无疑上是加重了明光宗的病情，自然是脱不了干系的。后来，给事中杨涟在弹劾崔文升进药时就曾暗指他是受人所指，最终，李可灼、崔文升被罢官流放。而这时，内阁首辅方从哲也成为了东林党人攻击的对象，被划分成浙党。杨涟、左光斗等攻击他引荐、赏赐李可灼，与郑氏勾结，把关不严等问题，从而导致是年十一月，方从哲内阁倒台。
“红丸案”后，郑贵妃将目标瞄准了朱常洛的皇长子，时年16岁的朱由校。她和明光宗一起住在乾清宫西李选侍，在明光宗驾崩后，密谋将皇长子控制住。第二天，方从哲、杨涟等遗命大臣前去哭灵，却受太监阻隔，后来发现找不到皇长子朱由校。在司礼太监王安的告知下，皇长子已被李选侍等人所控制，此举恰恰印证了郑贵妃和李选侍要“垂帘听政”的传闻。最后群臣强行入宫，由王安强行抱出朱由校，杨涟、刘一燝等人保护朱由校离开乾清宫，到文华殿接受群臣的礼拜。西李选侍挟持朱由校的目的落空，但她仍然想要临朝听政并拒绝搬离乾清宫，于是臣、妃双方矛盾进一步激化。大臣们站在乾清宫门外，催促西李选侍搬离。最终，西李选侍见大势已去，被迫抱着女儿离开了乾清宫，而郑贵妃也再无人理睬。是为“移宫案”。
明熹宗统治后期，魏忠贤大权在握，郑贵妃从此幽居别宫。1630 年七月，郑贵妃离开人世，谥为“恭恪惠荣和靖皇贵妃”，安葬在银泉山。
结语郑贵妃一生为上位挖空心思，在政治活动中历经重重大要案件，但基本上是一事无成，最终与皇位无缘。虽然她手里有明神宗这把好牌，但无奈的是，在宫廷内外、朝廷上下不支持、反对她的人太多，上到明神宗的母亲慈圣皇太后李氏，明神宗中宫王皇后，下到阁部大臣，让明神宗无法全力支持她。在面对立储问题上，一帮子大臣的党派分歧反倒不明显了，绝大多数是强势反对，让她废长立幼、为子争储的计划屡遭失败；而中宫王皇后一直存在，导致她压根没有机会上位。
但不管怎么说，郑贵妃的一生是受宠的，明神宗到死都不忘“遗命封妃皇后”，希望在定陵能与郑妃合墓，结果再次被大臣拒绝。富有戏剧性的结局是，他也没想到与其合墓的除了原配孝端王皇后以外，另一位就是是其一生中最不待见的王恭妃。
