表1.涉及再程照射情况的临床GKRS研究总结。报告在再程放射情况下接受治疗的患者人数，以及报告因该适应证而接受治疗的患者总数。
2.1.同一治疗部位的再程放射最直接的情况是将针对以前使用SRS治疗的部位进行附加的SRS治疗的再程放射作为治疗失败或反应不完全的患者的补救性治疗。Bhatnagar等发表了最早关于对同一部位肿瘤再程放射安全性的报告，其中检查了包括良性和恶性肿瘤的26例患者，发现减少类固醇的使用以及最低限度的神经认知的下降。一些中心随后报告对于局部复发性脑转移瘤、良性肿瘤和功能性适应证的重复伽玛刀放射外科治疗。图1显示了一个三叉神经痛的病例在局部失败后接受再次治疗。对同一部位再程放射治疗的一个重要问题是存在放射副反应的风险，如放射性坏死，在上述研究报告中，1年的发生率为9%-29。图1.举例GKRS治疗三叉神经痛的再程放射计划。1a) 第1次GKRS治疗时的T2相MR及右侧三叉神经治疗方案。40 Gy处方等剂量线显示神经上的靶区。1b)再次GKRS治疗方案。较粗的蓝线是第一次治疗的处方等剂量线。黄线是37.5 Gy用于再次治疗的处方等剂量线。
2.2 在部分脑部或全脑照射后的立体定向放射外科再程照射另一种常见的再程放射情况是，患者以前进行过常规分割放疗，无论是全脑放疗还是部分脑部放疗。伽玛刀放射外科可能与像对一个或多个靶区进行放射外科推量治疗一样的初步主要的，要么全脑放疗被尽可能地推迟。在某些情况下，应用这种策略可以推迟患者的治疗时间，当新的肿瘤出现时，可以重复使用SRS，这种方法可以达到局部控制的高度可能性。图2显示了接受GKRS治疗的患者在35个月中，接受9个疗程的伽玛刀放射外科，累计治疗55处肿瘤的治疗计划。图2.1例患者，在34个月内接受9次GKRS治疗55处转移瘤病灶的累积GKRS治疗。2a)每个方案的处方等剂量线体积的3D视图，治疗由颜色编码。2b)每次治疗的治疗统计数据，匹配2a中的3D视图的由颜色的编码。
2.4.“体积分期”放射外科放射线外科治疗是以剂量-体积关系为前提的;也就是说，只要靶区是小到中等大小，对靶区的高的、细胞毒性的剂量是可能的。随着靶区体积的增加，放射性毒副作用和并发症的风险也相应增加。如大的动静脉畸形等病变，可能是手术无法切除的，也可能不适合栓塞，而且可能对于常规单次分割的SRS治疗来说太大了。最近在这些病例中流行的一种技术是“体积分期”SRS技术，即在治疗计划时，AVM畸形血管巢被分成两个或多个畸形血管巢子体积。对每一个子体积的治疗是进行大的单次分割放射外科治疗，通常按月在时间上分开。文献报道了体积分期技术且取得了良好的结果。图3所示经体积分期伽玛刀放射外科治疗的大型AVM，以及在随访成像上的AVM的解决。图3。使用“体积分期技术”的GKRS示例。3a)第1期GKRS治疗右额大AVM和处方等剂量线的MRI。Rx = 13.5 Gy - > 50%等剂量;V13.5Gy = 14.6立方厘米;V12Gy = 17.1立方厘米。3b)第1期后约1个月，第2期GKRS的MRI及处方等剂量线。Rx = 13.5 Gy - > 50%等剂量线;V13.5Gy = 8.9立方厘米;V12 Gy = 10.8立方厘米。3c,f):第一次GKRS治疗时AVM的MRI 和血管造影。AVM的MRI 和血管造影证实AVM闭塞。注意缩写:Rx=处方等剂量线，VxxGy=接受>= xxGy吸收剂量照射的组织体积。
2.5.分割或多次放射外科治疗最后，SRS治疗可以在一次以上的分割中实施。过去，这么做是不切实际的，主要是因为使用外部立体定向头架。然而，如后面所详细描述的,随着机载图像引导、热塑性面罩固定和分割治疗中的移动管理,多次分割SRS治疗现在在需要额外保护附近的关键结构,会有较大的损伤,或者当分离治疗在放射生物学上可能具有一定优势时，是一个实用的替代临床措施。在北美，大分割的SRS治疗日程安排通常是2到5次的每日分割，然而一些中心正在研究一种分解的治疗技术，即肿瘤以15Gy的两次分割进行治疗，间隔约1个月。3.是什么使得再程放射变得困难SRS在极其重要的约束条件下运行。向靶区照射高的辐射剂量需要精心塑形放射野，且在靶区外急剧衰减。靶区通常靠近对辐射敏感的关键正常组织结构。在再程放射情况下满足上诉约束变得更加困难，因为一个临床有用的系统必须能够使程序运行的不确定性保持较低，同时提供一个实际的多次工作流程，并能够在各种治疗情况下保存每个患者的进展记录。3.1.再程放射中对程序运行有较低的不确定性的需要几项研究已经证明，如果对SRS的不确定性放松，可能会产生影响。Treuer等报告预测转移瘤肿瘤控制概率和预测AVMs的闭塞率的几何误差的影响的模拟。在这两种情况下，约1.3mm的几何误差会导致成功治疗的概率降低5%。然而，几何误差不仅影响预期的靶区。Kim等报告了一项类似的研究，该研究表明，对附近重要结构的几何误差可能导致对这些重要结构的剂量高于计划的剂量。最后，当靶区误差增加时，较小的肿瘤对剂量误差更敏感。SRS治疗是一个多步骤的技术，有一个相互关联的不确定性的来源的连锁，必须加以了解和尽量减少，以防止上述不希望的结果。分别加以深入的讨论超出了本文的范围,但是包括在如设备力学,剂量测定的校准,立体定向坐标系统定义,病人坐标系内固定、成像几何学、靶区可视化,靶区定义、靶区定位、治疗计划剂量测定的计算,和放射生物反应等不确定性的归类的高级清单中。不确定性可以建模为随机成分和系统成分，其中随机成分由于每天的变化而导致照射剂量的模糊不清，而系统成分导致照射剂量被抵消。在单次分割治疗中，如SRS治疗，整个不确定度性是系统性的。不确定性随机分量的显著性随给定靶区治疗次数的增加而增加，但随机成分的显著性通常小于系统成分。这些不确定性的来源并不是伽玛刀放射外科所独有的，但是任何SRS技术的剂量学约束意味着补偿不确定性的选择是有限的。常规放射治疗已经形成了一种正式的治疗边缘扩展的约定，以补偿不同来源的程序运行的不确定性。对预期靶区组织体积的各种扩展可确保即使在假定的不确定因素下，靶区组织区域也能获得足够剂量的照射。危及器官的类似扩张保证了放射敏感结构会 得到保护。正式的算法，如被广泛引用的Van Herk 边缘扩展公式，可被用来确定常规放疗合适的治疗边界，但不适用于治疗分割次数较少的SRS情况。再程放照对治疗不确定性的影响可能因具体的治疗情况和具体的不确定性来源而异。然而，总的来说，再程放射会导致随机的不确定性的增加，因此，对于一个固定的总的可接受不确定性，再程放射情况所需的系统不确定性可能比一次性SRS治疗过程更低。通过设备和运行程序的设计，将系统的不确定性最小化，实际上为再程放射的安全性考虑提供了更多的空间。3.2. 对实际多次工作流程的需要在SRS中再程放射的另一个挑战是所涉及的工作必须是实用的，且病人可以接受的，包括工作中需要摆位和固定病人到正确的治疗位置上。SRS治疗习惯上是通过固定钉将立体定向头架固定在颅骨外板上，以固定病人进行治疗，并定义一个靶区坐标系。在单次治疗中，这仍然是一个有吸引力的选择。然而，在病人可能需要连续多次重复照射的情况下，安装和移除头架可能是不切实际的。过去曾有过几次在多天里尝试用SRS治疗患者，包括患者安装好立体定向头架后留置多天，每天分割治疗一次，以及发明用一组固定钉可以手动移除和装上头架。各种可移动框架系统已经被研发出来，并在临床实践中得到了广泛的认可，包括热塑性面罩、基于牙齿固定的头架、组合技术，以及通过光学跟踪辅助监测的可复位的头架或真空监测。这些方法与传统的基于机载图像引航的立体定向头架相比，可以获得更大的设置不确定性，但是需要采用分割内移动管理解决方案来补偿其较低的刚性固定。3.3.对患者进行纵向跟踪的需要SRS中可能出现的各种再程放射的情况会使纵向跟踪对特定患者的治疗变得复杂。需要有明确的数据，以确保治疗有正确的靶区，并向每个靶区提供正确的剂量。常规分割放疗通过创建“记录和验证”系统部分地解决了这一问题，该系统在照射时跟踪治疗野，并确保照射的是正确的野和按预期的分割次数照射。一些治疗计划系统可以在许多疗程中随时间产生复合剂量，一些可以应用放射生物学模型来考虑剂量/分割和时间的影响。4.伽玛刀支持再程放射情况伽玛刀支持再程放射情况可按特点分为三大类:射线照射的不确定性最小化，提供实用的多次工作流程，以及在多次照射过程中协助纵向的数据管理任务。最终的结果是一个系统能够适应各种技术，从传统的单次分割治疗和传统的超分割技术，到在不同分割方案中治疗某些肿瘤的组合技术。4.1.射线照射的不确定性最小化GKRS平台通过强调射线照射和系统机械部件的较低的不确定性的系统设计，内在地支持再程放射情况。伽玛刀系统以钴60 为基础的辐射源而闻名。60Co在作为光子能量的射线束照射方面具有较低的不确定性的优点，每个60Co源在制造时的活度以及源随时间的衰减是众所周知的，因此最终机器的有效剂量率是可以预测的。在Perfexion和Icon型中的主准直器的设计让192条独立射线束会聚在直径0.5mm的球体内，保持了较低的辐射焦点的几何不确定性。Perfexion和ICON型伽玛刀，通过移动病人治疗床将病人摆位到靶区坐标系统中。唯一其他重要的移动部分是八个放射源扇区，扇区中将每组24个放射源按在治疗计划中每个等中心点的大小放置在所要求的要求的射线束通道之上。Perfexion型和ICON型机械设计和控制系统的使用线性编码器监测绝对位置和旋转编码器引导病人摆位系统和扇区的运动。在PPS运动的情况下，如果绝对位置与要求位置的径向偏差大于0.2 mm，控制系统将安全地 终止治疗。在所要求的立体定向坐标上的位置上放射影像学的聚焦点与PPS的摆位的一致性是通过一个多级校准方案来维持的，类似于于校准设备的从初级标准剂量测量实验室到二级标准实验室再到更广泛的医学物理学会中用于临床的校准链。由制造商维护的一套主二极管工具是根据特征良好的“标准参考的”伽玛刀进行校准的。这些主二级管工具随后被用来确定一个给定伽玛刀装置的校准偏移量。在每个位置维护一个临床二极管工具，然后根据这些主二极管工具之一进行校准。在半年度制造商维护期间，使用主工具进行质量保证测试，以确保放射影像学的聚焦点和病人摆位系统在中心位置的径向重合误差小于0.15mm。现场物理师每月使用临床二极管工具进行质量保证，以确保径向重合性始终<0.3 mm。对于常规的单次GKRS治疗，立体定向框架的双重作用是在治疗过程中固定病人和确定相对于病人解剖的位置的立体定向坐标系统中的位置。一般认为头架系统的机械不确定性较低。一项使用锥形束计算机断层成像检查头架系统性能的研究发现，摆位的不确定度为0.40 mm，分割治疗内的固定不确定度为0.05 mm [平均标准差mean]。然而，有部分证据表明，固定不确定度在一定程度上依赖于所使用的固定定的长度和病人头部重量对固定钉所施加的载荷。4.2.伽玛刀支持实用的多次性治疗4.2.1.GKRS中对多次治疗的支持:Extend系统使用Perfexion型的伽玛刀放射外科进行多次治疗的解决方案是通过使用称为Extend系统的真空辅助、牙印模引导向可移动框架系统。在模拟治疗时，该系统利用测量模板和数字线性测量探针记录患者可复位的头架系统。并再次帮助患者在相同的位置腹位治疗。几项研究报告用心使用该系统后使用系统的剩余的摆位不确定度是亚毫米级的。4.2.2.支持GKRS治疗中的多次治疗:ICON型在ICON型中，图像制导和运动跟踪技术的集成为新的设计创造了机会，可以更好地支持多次分割的治疗。ICON系统采用机载锥形束计算断层扫描系统，在立体定向空间中提供处于治疗位置的患者的图像。一个分割治疗内的移动管理系统可以实时跟踪病人的头部位置，当病人移动出需要治疗位的置时，门控控制治疗。这些综合能力使得不使用头架系统，仅使用热塑面罩系统固定成为可能。4.2.2.1.针对病人的固定。病人由一个定制的热塑性面罩系统固定在ICON型伽玛刀系统中。患者特制的头枕和热塑性面罩的组合可以作为患者在机器上安装的指南，也可以在治疗过程中固定患者的头部。对热塑面罩系统的性能进行了各种研究。研究发现，在热塑性面内的未校正移动大于2.0mm，而且随着时间的延长，面罩的固定性能可能会变差。由于这个原因，分割治疗内移动管理和处理门控系统与ICON系统一起使用，详述如下。4.2.2.2.基于CBCT的摆位ICON系统使用机载锥形束CT系统在治疗前确定当前患者的摆位位置，并在治疗计划时纠正相对于患者位置的位置差异的治疗计划。CBCT系统与治疗机的放射影像学聚焦点位置由成像质量保证工具确定有已知的校准偏移数据，该工具包含6个已知立体定向坐标的滚珠轴承，并由制造商维护。在治疗室中也有一个类似的QA工具，包括四个已知坐标球轴承成像目标，用于验证定位的准确性，最大可接受的径向误差为0.4 mm。研究发现，随着时间的推移，该系统相当稳定，其中一项研究报告的30天QA测试结果的平均最大偏差为0.13mm，报告的最大偏差为0.22mm。4.2.2.3.分割治疗内移动管理。基于热塑性面罩的固定化系统的分割治疗内的不确定度可能太大，不能单独用于放射外科。出于这个原因,一个移动跟踪系统,命名为高清移动管理系统,如果病人离预定的位置的偏差超过可接受的阈值，基于红外标记和立体红外摄像机系统被用于ICON伽玛刀系统来追踪病人移动和门控治疗。如果病人迅速恢复到阈值以下的位置，治疗将恢复。如果患者不能回到一个可接受的位置，系统将暂停治疗，并采集一个新的CBCT成像来重新建立患者的参考位置。一项关于HDMM系统性能的研究表明，鼻部标记物是颅内靶区移动的合适的替代物，在体模研究中，标记物的位移平均约为靶区解剖实际位移的两倍。4.3.伽玛刀支持纵向数据管理临床要求再程放射患者需要仔细核算剂量。需要应用方法来跟踪哪些靶区点曾接受过治疗，以及在哪些治疗时段接受过治疗。剂量累积有助于了解靶区、正常组织结构和整个大脑所接受的累积吸收剂量。为了支持大量不同的再程放射排列，伽玛刀治疗计划系统跟踪所计划的分割次数以及每个部分或全部完成的分割情况。可以显示和比较已完成的分割和总计划的分割的吸收剂量。可以实现靶区数量或剂量/分割的改变，并显示更新的累积吸收剂量。图4显示剂量累积的示例，使剂量测量师能够查看当前计划的治疗过程或以前治疗的组合剂量所造成的吸收剂量。应当指出的是，虽然目前的治疗计划系统可以累积吸收剂量，但它并未试图应用任何放射生物学模型来预测再程照射的生物效应。图4.伽玛刀治疗计划支持剂量积累。4a)仅显示第二次GKRS的剂量贡献和剂量-体积直方图的体积分期AVM的第二期GKRS治疗视图。4b)第二期GKRS治疗视图，显示第一期和第二期GKRS疗程的联合剂量贡献。
5.结论随着SRS治疗在神经外科医疗中的作用不断扩大，患者越来越有可能通过技术组合进行治疗，并可能在一段时间内经历多次SRS治疗，包括遇到各种再程放射的情况。当临床有指证时，目前的伽玛刀型号能够以灵活的治疗方法，从而得以进行再程放射。伽玛刀系统的演变使对接受多次单次分割程序的患者连续跟踪治疗计划、使用咬块辅助创建多次治疗，可重新定位的头架系统，开发能全面管理再程放射情况使用机载图像引导和由ICON型伽玛刀平台实现分割内移动管理系统成为可能。关键的是，这种演变维持着较低的提供治疗的不确定性，保持一个安全的边缘扩展而有助于再程放射的情况。然而，要更好地了解各种再程放射情况下的放射生物学含义还有很多工作要做，而且包括这种理解在某种程度上减少了治疗不确定性的放射生物学组成部分。改善治疗计划自动化和治疗重新规划将继续完善并改进对于患者的多次分割和再程放射治疗的流程，增加便利性，提高治疗功效。
