首都医科大学附属北京佑安医院
先天性高胆红素血症是一类遗传性胆红素代谢障碍性疾病，主要包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征4种。该病在临床上总体并不少见，其中GS的发病率甚至高达5%~10%，但由于此类疾病临床表现多样且不典型，既往基因测序等检测方法在国内多数医院并不开展，故导致诊断上有一定困难，进而可能延误治疗。近年来，随着基因测序技术的广泛开展，对此类疾病的认识也逐渐加深。本文对GS、CNS、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等4种常见先天性高胆红素血症的临床特点、常见的致病基因及突变位点进行了总结，并整理了其诊断思路，以供临床医生参考。
1 4种常见先天性高胆红素血症的发病机制及临床特点
1.1 Gilbert综合征
GS是一种良性疾病，主要是由于胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因突变，引起肝细胞内葡萄糖醛酸转移酶活性下降至正常水平的30%左右，催化IBil转化为DBil的能力不足，从而表现为非溶血性、以IBil升高为特征的高胆红素血症。大多数患者在青春期之后发病，男女发病比例为1.5∶1~10∶1。GS患者常以慢性、间歇性的皮肤及巩膜黄染就诊，可有家族病史，发作时可伴乏力、易疲劳及消化道症状，余全身情况良好。体检除轻度黄疸之外，无其他异常体征。实验室检查提示血清TBil轻度升高，多不超过80~100 μmol/L。苯巴比妥试验及低热卡试验对本病有一定诊断价值。GS患者的肝脏肉眼无明显异常；镜下可见肝组织结构正常，肝细胞内有棕褐色颗粒沉着，汇管区无明显炎症。
GS最常见的UGT1A1基因突变，包括启动子区域TATA盒的TA插入突变［A7TAA］，以及1号外显子的错义突变c.211G＞A。其中UGT1A1*28在高加索、非洲人群中较为常见，而UGT1A1*6在亚洲人群中比较多见。其他较为常见的突变还有位于苯巴比妥反应元件的c.-3156G＞A和c.-3279T＞G，1号外显子的错义突变c.686C＞A，以及分别位于4号、5号外显子的错义突变c.1091C＞T、c.1456T＞G。需指出的是，c.-3279T＞G单独突变并不足以引起GS，其往往与UGT1A1*28共同作用导致GS。对上述位点进行基因型、单倍型与表型相关性分析，有助于理解患者不同胆红素水平的基因基础和协助诊断。此外，鉴于UGT1A1基因目前已发现超过160个突变位点，对其中与GS相关的突变位点进行归纳与特征分析，亦有助于从基因水平理解GS的发病机制。
GS患者除胆红素升高外，无特殊临床表现，且肝功能正常，一般不需要特殊治疗。由于胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶也是一种重要的Ⅱ相代谢酶，参与多种药物代谢，GS被视为产生药物毒性的潜在危险因素，因此在使用其他药物时，应考虑到UGT1A1酶活性降低对药物代谢的潜在影响。
1.2 Crigler-Najjar综合征
CNS是一种常染色体隐性遗传病，也是以IBil升高为主，是由于UGT1A1基因突变导致葡萄糖醛酸转移酶活性严重缺乏甚至消失所致。根据胆红素水平及苯巴比妥治疗反应，CNS分为两型：黄疸严重，血清胆红素＞340 μmol/L，伴有胆红素脑病、苯巴比妥治疗无效者，诊断为CNS Ⅰ型；黄疸较轻，血清胆红素103~340 μmol/L，神经系统症状不明显，苯巴比妥治疗胆红素水平降低超过30%，诊断为CNS Ⅱ型。CNS患者的肝脏肉眼下观察可无明显异常；镜下可见肝细胞内有棕褐色颗粒沉着、毛细胆管内胆栓。通常认为CNS患者的肝实质不会被累及，不会产生肝硬化等严重后果。然而近年来，国外少量研究表明部分CNS患者可有胆汁淤积及肝纤维化。归纳本院既往诊断CNS患者的病理特点，亦有类似结果。此外有研究发现，CNS Ⅱ型患者相较于GS患者，肝内铁沉积的发生率明显升高。
CNS Ⅰ型常见的致病突变是位于UGT1A1基因2~5号外显子的错义突变和无义突变。另外部分移码突变也可导致CNS Ⅰ型，如位于1号外显子的删除突变615delC和4号外显子的删除突变1220delA。CNS Ⅱ型常见的致病突变位点与GS类似，为1号外显子的错义突变c.211G＞A和5号外显子的错义突变c.1456T＞G。
对于CNS Ⅱ型患者，可以采用苯巴比妥治疗或光照疗法，一般预后较好，少数患者可进展为肝纤维化。CNS Ⅰ型苯巴比妥治疗无效，因此出生1周内就需应用血浆置换或光照治疗以降低胆红素水平，疾病后期往往需要肝移植。上述治疗均存在其局限性，光疗对患者的生活质量影响很大，且随着年龄增长，效果逐渐降低；肝移植术后需要免疫抑制治疗，可能出现严重的并发症，而肝脏供体的缺乏也限制了肝移植手术的实施。在Gunn大鼠动物模型中，肝细胞或干细胞来源的肝细胞移植、间充质干细胞移植、腺病毒介导的基因替代治疗均可显著降低胆红素水平，但仍需进一步临床试验来证实其有效性和安全性。
GS与CNS有着共同的分子遗传学基础：UGT1A1基因突变导致葡萄糖醛酸转移酶活性降低，临床上都表现为高间接胆红素血症。二者的区别在于葡萄糖醛酸转移酶的活性以及血中胆红素水平不同，因而疾病进展和预后有差异。因此可以将这两种疾病视为严重程度不同的UGT1A1基因病。GS代表较轻的一种表型，而CNS Ⅰ型代表最严重的致死性表型。
1.3 Dubin-Johnson综合征
Dubin-Johnson综合征是由于毛细胆管上的有机阴离子转运蛋白基因缺陷，导致肝细胞中结合胆红素及其他内源性和外源性的非胆汁酸有机阴离子向毛细胆管排泄障碍，结合胆红素返流入血，引起血清结合胆红素升高。该病大多在青春期之后发病，世界范围内发病率约为1/30万，临床上少见且容易误诊。患者大多数表现为轻度黄疸和尿色变深，部分可有右上腹隐痛、乏力、恶心或呕吐，可能为焦虑等精神因素所致。Dubin-Johnson综合征患者尿液中粪卟啉水平正常，其中80%为Ⅰ型粪卟啉，而正常人群中75%为Ⅲ型粪卟啉。腹腔镜检查显示肝脏轻度肿大，外观呈黑色或墨绿色；肝穿刺活组织检查时，肝组织常呈墨褐色或墨绿色线条样，一般单凭肝脏这种特殊的外观即可诊断本病。镜下显示肝组织结构正常，肝细胞内有棕褐色颗粒沉着，多位于肝小叶中央区的溶酶体内。
目前已报道Dubin-Johnson综合征相关的MRP2基因突变多达55种，突变类型繁杂，且位点各异。较为常见的错义突变R393W、R768W等均会导致该基因功能缺陷。
Dubin-Johnson综合征预后良好，一般不需要任何治疗，但应早期诊断，避免一切可能加重肝细胞损伤的不良因素，如口服避孕药、妊娠等。此外ABCC2基因与药物代谢及药物毒性密切相关，确诊该病的患者在使用抗生素、抗肿瘤药物、降脂药物时应谨慎。
1.4 Rotor综合征
Rotor综合征是由于溶质载体有机阴离子载体1B1/3双等位基因突变，导致有机阴离子转运多肽功能缺陷，从而引起肝细胞对胆红素和有机阴离子摄取、储存和排泄障碍，造成血清内DBil和IBil均增高，但以DBil升高为主。因需要双基因同时突变才会发病，故本病发病率极低，属于罕见的常染色体隐性遗传疾病。该病常在20岁以下发病，大部分患者无症状，偶发腹痛，血清TBil水平常在50~100 μmol/L，甚至更高，其中DBil占50%以上，其他肝功能指标多为正常。溴磺酞钠排泄试验可见肝摄取染料延迟，45 min潴留率可高达50%~60%，且在90 min后没有双相峰。24 h尿总粪卟啉水平上升2~5倍，其中 Ⅰ 型粪卟啉占总数的65%以上。肝脏大体形态正常，镜下显示肝组织结构正常，肝细胞内无颗粒状色素沉着，免疫组化显示OATP1B1/3蛋白染色阴性。通过观察溴磺酞钠的延迟血浆清除率，尿中粪卟啉排泄增加，以及肝活组织检查显示肝细胞内缺乏颗粒状色素沉着，可以将Rotor综合征与Dubin-Johnson综合征相区别。此外，对SLCO1B1和SLCO1B3基因测序分析有助于进一步明确诊断，较为常见的突变位点为SLCO1B1基因的错义突变c.757C＞T、c.1738C＞T和SLCO1B3基因的IVS13+1G＞A。
Rotor综合征是良性疾病，不会发展为肝纤维化与肝硬化，一般不需要治疗，但应注意类固醇激素等药物以及妊娠都可能加重该病。此病明确诊断的价值主要在于与其他肝胆疾病鉴别。鉴于OATP1B转运蛋白可参与大量常用药物代谢，如青霉素、他汀类、利福平、甲氨蝶呤等，SLCO1B基因中的有害突变均可能会增加药物毒性风险，虽然相关研究尚少，但该类患者使用上述药物时需警惕药物的不良反应。
2 先天性高胆红素血症的诊断思路
先天性高胆红素血症目前尚无相关诊治指南，其基本诊断思路为排除性诊断：对于婴幼儿或青少年以间歇性或长期黄疸为主要表现，无皮肤瘙痒，实验室检查显示单纯胆红素升高为主，而不伴随ALT、AST、ALP、GGT等其他酶学异常，并进一步排除肝胆系统疾病和溶血性疾病后，即可作出初步临床诊断。此类疾病又可分为IBil升高为主型，以及DBil升高为主型。进行有针对性的基因检测，有助于最终确诊。需要注意的是：家族史对于本病有提示作用，但不能因无家族史而轻易排除先天性高胆红素血症的诊断。UGT1A1基因突变可以解释大部分高间接胆红素血症，其他参与胆红素代谢的基因如SLCO1B、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶也可影响胆红素水平,如有必要可检测多种致病基因。
3 总结与展望
先天性高胆红素血症是一类重要的胆红素代谢异常遗传病，临床上并不罕见，但其表现不典型。主要诊断思路是排除性诊断，基因检测有助于确诊。良性疾病包括GS、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征，这3种疾病多不需要特殊治疗，但应警惕使用其他药物引起的不良反应。CNS的治疗是目前的难点，细胞和基因水平的替代治疗是未来可能的发展方向。先天性高间接胆红素血症的致病基因及基因突变谱，尤其是UGT1A1基因之外的遗传因素，需要继续探索。二代测序技术、单倍型分析、孟德尔随机化等研究方法的恰当应用，为深入理解先天性高胆红素血症的基因突变谱及发病机制，并最终实现疾病治愈奠定了基础。
