尚不完全明了。本病的发生与多种因素有关。目前认为是一种变态反应性疾病。即可能是皮肤小血管对某些致敏物质引起的变态反应。其变应原可能为细菌、病毒、真菌、原虫、支原体或某些药物如磺胺类、水杨酸类，青霉素、砷剂等。也可由于腐败食品鱼虾等，其他如X线照射、月经紊乱，妊娠等也可伴发。另外还与物理因素如寒冷和气候变化有关。中医认为本病原因血热或脾虚湿盛、复感风热或风寒之邪以致营卫不和，气血凝滞郁于肤；或因饮食失常，食入禁忌而诱发。
有人指出，30％以上多形红斑病人是由疱疹病毒所致，并已通过试验予以证实，即用单纯疱疹病毒抗原进行皮内注射后，可引起本病的发生.除此之外，某些病例往往是磺胺制剂、解热止痛药、镇静安眠药剂、抗生素等所引起的药疹；有的病人的发病与慢性病灶感染，如扁桃腺炎、中耳炎、副鼻窦炎、慢性附件炎等有关；有些是体内疾病的临床症状表现之一，象风湿热、伤寒、波浪热、传染性单核细胞增多症、恶性肉芽肿及各种恶性肿瘤等均可伴发多形红斑；部分患者的发生是吃用日常食物如鱼肉、蛋等之后引起的；还有相当数目病列之原因仍难于查明。
支原体感染。目前认为支原体是一种使人致病的病原。如lyell等（1967）从2/13例严重多形渗出性红斑的水疱中分离出肺炎支原体、且补体结合抗体效价升高，是多形红斑引起的原因。这些都是非常重要的。
