知识小课堂
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导语
内质网应激参与多种疾病进程，是一种泛在的病因机制，内质网应激是细胞的重要防御机制，最大限度地对抗内外源性的应激，应激可激活下游信号使得蛋白折叠功能恢复或细胞死亡，在多细胞动物中，持久或者强烈的内质网应激会引发程序性细胞死亡或者凋亡。
1. 什么是内质网应激，激活通路有哪些？
内质网应激表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱 ,可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和 caspase-12 介导的凋亡通路等信号途径 ,既能诱导糖调节蛋白 、GRP94 等内质网分子伴侣表达而产生保护效应 ,亦能独立地诱导细胞凋亡。
ER stress激活的信号通路
Ire1通路
应激条件下，哺乳细胞Irelα活化后，特异性地剪接转录因子xBPI的mRNA去除26个bp组成的片段。剪接后的XBPI mRNA具有活性，其作用于下游基因进而引发一系列反应。
PERK通路
PERKN端感受ERstress信号后，非配体依赖性的二聚化结构域激活，特异性地磷酸化eIFZα的51位的丝氨酸进而下调胞内蛋白合成的整体水平。
ATF6通路
ATF6 N端含有bZIP的转录激活功能域，C端位于ER腔内，具有多个BIP结合位点和两个高尔基体定位信号。非ER stress时，ATF6和BIP形成稳定的复合物，通过BIP对GLS的抑制作用而停留在ER上。ER stress时，ER腔内未折叠蛋白堆积信息使BIP和ATF6分离，BIP对GLs抑制作用的解除导致ATF6转移到高尔基体，由高尔基体蛋白酶S1P及S2P对其跨膜片段进行切割，产生游离的50kuN端片段。活化的ATF6 N端切割段可转移到核内促进含ERSE的转录因子及UPR靶分子等基因转录。
2. 引起细胞ER stress的因素
1. 代谢压力——细胞营养物质缺乏
葡萄糖饥饿
氨基酸饥饿
2. 影响蛋白质翻译后修饰的因素
如还原物质二琉基苏糖醇、β琉基乙醇、同型半胧氨酸;糖基化抑制剂衣霉素、葡萄糖胺、2-脱氧葡萄糖等。
3. 影响ER钙离子平衡的药物
如ER Ca2+酶抑制剂Thapsigagrin,钙离子载体A23187,钙离子鳌合剂EGTA,抗生素lonomycin等。
4. 突变基因表达的结构异常蛋白在ER堆积。
5. 其它一些有害因素如细胞病毒感染等。
