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近年来涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌NSCLC的各类研究层见叠出证据亦越来越多各类指南推荐的TKI治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二三线治疗一线治疗甚至维持治疗由此推断极大比例的晚期NSCLC患者在其治疗过程中的某个阶段必然会接受EGFR-TKI治疗当然指南也明确指出接受EGFR-TKI治疗的患者在治疗前需做EGFR基因检测EGFR阳性患者才能从中受益并且不同的突变类型对EGFR-TKI的敏感度也有所差异
作为患者在确定EGFR阳性的情况下应当如何选择EGFR抑制剂药物呢他们之间有何区别医生为何推荐我用其中的一种笔者是药物研发人员在这里对常见的厄洛替尼吉非替尼埃克替尼做个简单的比较和分析
一药物化学结构
三药均有相同的喹唑啉母环,埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环上市最早的是吉非替尼其次是厄洛替尼和埃克替尼如下图所示
二药代动力学
血药浓度与药效的关系呈线性相关随着血药浓度增加药效也逐渐增强达到同样血药浓度厄洛替尼剂量为150mg埃克替尼为375mg吉非替尼为1000mg
厄洛替尼半衰期是埃克替尼的6倍每天仅需服药一次埃克替尼每天需服用三次推荐剂量下厄洛替尼治疗浓度是吉非替尼的4倍,并优于埃克替尼谷底浓度也最高埃克替尼峰谷浓度波动大血药浓度不稳定
厄洛替尼较吉非替尼生物利用度高时量曲线下面积是表示药物吸收入血液循环量的最好指标厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍
厄洛替尼在每日口服150mg时有最高血浆浓度而150mg厄洛替尼与700mg吉非替尼有相同药物动力学
IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力即诱导能力越强该数值越低厄洛替尼IC50值最低诱导能力最强疗效作用更好如下图所示
三临床疗效
从临床研究的的数量上来看上市较早的厄洛替尼和吉非替尼一线二线维持等研究多而上市较晚的埃克替尼仅有二线ICOGEN研究如下图所示
厄洛替尼临床实验数量是吉非替尼2倍结论相对更全面可靠在一线治疗晚期NSCLC患者上厄洛替尼较吉非替尼有一定优势埃克替尼目前在此方面并无相关一线研究
在台湾晚期非小细胞肺癌吉非替尼和厄洛替尼的比较的多中心逆溯型研究中1122个患者入组其中厄洛替尼组407人吉非替尼组715人该研究表明厄洛替尼组生存优于吉非替尼组厄洛替尼组和吉非替尼组的疾病控制率分别是65.8%和58.9%P=0.025厄洛替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期分别是4.6月和3.6月P=0.027厄洛替尼组和吉非替尼组的中位总生存期分别是10.7月和9.6月P=0.013
在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双盲对照试验ICOGEN试验中埃克替尼与吉非替尼疗效相似埃克替尼在PFSORROS及不良反应上均优于吉非替尼如下图所示
四不良反应
三药的不良反应类似包括皮疹腹泻恶心呕吐食欲不振皮肤溃烂肝功能异常出血呼吸困难间质性肺炎等不良反应严重程度从高到低依次为厄洛替尼吉非替尼埃克替尼
五总结及思考
平均9个月左右EGFR-TKI治疗即会出现耐药迹象患者耐药后疾病往往迅速进展因此EGFR-TKI耐药是一个非常棘手的也迫切需要解决的临床问题
随着研究的深入EGFR-TKI耐药的分子机制逐渐清晰越来越多的针对肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床
被称为EGFR-TKI第一耐药机制的T790M突变耐药研究甚多2014年的ASCO会议也发表了针对T790M突变耐药药物AZD9291CO-1686的研究成果这些药物预计在2016年可以上市
另一种耐药机制就是C-Met目前关于C-Met抑制剂的I期临床研究已经启动疗效明确在未来的II期临床中将特异选择C-Met扩增或者高度表达的患者预期C-Met抑制剂的有效率会达到40%以上
此外KRAS突变耐药也引起关注KRAS是EGFR通路下游的效应因子突变型KRAS基因编码异常的蛋白会促进肿瘤细胞的生长和扩散且不受上游EGFR信号影响目前关于KRAS抑制剂药物安卓健Antroquinonol的II期临床研究也正在进行中安卓健作为全球针对RAS基因唯一在研靶向药物该试验吸引了全球医学界的关注预计2015年年底可发表研究成果
