流感病毒宿主广泛，如甲型流感病毒可感染多种禽类、动物，尤其近几年研究发现，H17和H18病毒蝙蝠都可携带。
甲流宿主广泛，流感病毒病原「漂变」导致人体流感病毒感染
蝙蝠在地球上分布范围很广，有大约2200多个种类，分布于各大洲。蝙蝠可以在哺乳时稳定地将病毒传给子代，由于其群居的特性，病毒的传播力更加广泛迅速。此外，蝙蝠的寿命可达30~60岁，尽管蝙蝠自身携带病毒，但它本身又有耐病毒基因，能保证自身不发病。
流感病毒可在多种宿主物种中感染和引起疾病，包括人、猪、马、貂、狗、猫和海洋哺乳动物。另一方面，由于禽流感病毒不能感染人类，而且人类流感病毒在禽类物种中不能很好地复制，因此存在宿主范围限制。而甲型流感病毒是分段的病毒，在复制和进化过程中，会倾向于发生重新分类和突变。如今，甲型流感病毒的宿主范围越来越广泛，「种」间的屏障却越来越模糊，所以它可以感染更多的宿主。
人们每年接种的流感疫苗中包含3个流感病毒株成分，其中2个是甲型，1个是乙型。疫苗中的病毒株成分每年都可能发生变化，因为流感病毒每年都会发生变异。疫苗接种后，会刺激人体产生抵御相应病毒的抗体。抗体就像一个防护网，在流感流行季节，当遇到病毒攻击时，抗体会起到有效的抵御作用。而流感病毒由8个RNA序列组成，所以流感病毒较于其它病毒也更容易发生变异。
流感病毒抗原「漂变」指的是病毒表面抗原只发生小的变化，而没有形成新的病毒亚型。而流感病毒抗原「漂变」的结果是人们身体内部的抗体无法识别病毒，从而导致感染流感。这也是为什么倡导接种流感疫苗要年年接种的原因。
从历史上流感病毒抗原变异导致流感大流行暴发的这张图表可看到，2009年始发新H1N1流感大流行之前，流感病毒抗原所发生的数次变异情况。因此也能总结出，流感病毒的特点就是不停变化，包括抗原的转换，导致新病毒的发生。
所以，如果人体对流感病毒没有免疫力，就会导致新的病毒不断出现。因此根据流感本身的特点也可以推断，随着人类的不断繁衍，以及人类与不同动物的共存和流感病毒之间产生交集，新的流感大流行一定会再次暴发。
这是甲型流感病毒大流行毒株的演变过程。下图是新流感病毒的演变过程：
可以看到人禽流感在猪体内的交叉感染，导致基因和新病毒株的重组，而给家禽接种疫苗可能会停止传播。我国家禽养殖业有个特点，尤其是在农村地区，猪、禽类可以混在一起饲养，这就很容易导致病毒把猪作为一个「混合器」，猪被感染后，猪体内就有来自不同种类家禽的病毒株，很容易在猪的体内出现病毒的重组导致新病毒株产生。
2019年世界卫生组织公布了公共卫生领域的10大挑战，其中把挑战流感大流行列入了第3位。因此特别建议广大全科、呼吸与危重症医学科以及RICU的医务人员，针对流感可能暴发的季节应该有充分准备，建议各大医院在院内实行全体免费接种流感疫苗。由于流感疫苗的最佳有效保护期为8个月，注射后2周产生抗体，为了避免职工间互相传播，医患之间互相传播，应该在流感流行季节到来之前，计划安排好时间，对全院医务人员进行疫苗注射。
人感染H7N9禽流感病毒印证了流感毒株突变迅速，一旦发现无须等待病原学检测，第一时间取标本和抗病毒治疗
H7N9禽流感病毒是如何发现的？2013年2月25日，患者一家三口来到上海市第五人民医院，26日，该院分管院长给我打来电话称需要会诊。会诊时，3名患者一位住在RICU，一位住在呼吸科病房，一位住在感染科病房。会诊结束后，我得出一个结论：这是一个病毒性的肺炎，人和人之间传播，但到底是属于哪一种病毒，当时还不能讲清楚。我留取了3名患者的标本，同时对这3名患者用了双倍剂量的奥司他韦。
这是当时其中一位患者的胸片，是一名87岁的老人。很快，检出H7N9这种新的病毒。
当时实验室用甲型流感病毒的通用引物扩增是阳性，但已知甲流是阴性，说明它虽然是甲流，但却不是已知的甲流，是一种新的甲流。
通过二代测序，进一步明确了这种病毒是H7N9禽流感病毒。当时，南京鼓楼医院有一例疑似病情的患者，也请我前去会诊。会诊后结果明确为H7N9禽流感病毒，当晚即接到国家卫健委指令，开始编写指南，正式命名此种病毒为「H7N9禽流感」。
我国在2013~2014年期间，H7N9流感病毒对禽类还并不致病，禽类只是作为携带者，但它对人的致病性非常强，但到了2016年下半年，H7N9发生变异，致病性增强，对禽类感染后，禽也发生致病和死亡。对禽类的致病性导致我国关闭活禽市场，造成我国农业部门当月直接经济损失2000亿人民币。但关闭活禽市场以后，H7N9禽流感病毒迅速得到有效控制。
从H7N9禽流感的发现和诊治过程中我们得到的经验是：根据流行病学的表现，在流感大流行时，一旦发现有疑似流感病毒病例，不需要等待病原学检测结果，在第一时间留取标本，同时用抗病毒治疗药物。
H7N9 禽流感病毒变异具有典型的「双受体结合」特点，更容易感染人
这是人感染禽流感致病机制。嗜人类流感病毒的α-2,6唾液酸受体存在于上、下呼吸道：支气管上皮组织、肺泡I型细胞；嗜禽流感病毒 α-2,3唾液酸受体分布于：远端细支气管、肺泡II型细胞、肺泡巨噬细胞。
中国疾病与控制中心高福研究员课题组在《science》发表血凝素 HA 结构和受体结合特性研究学术论文表明：H7N9流感病毒HA 蛋白出现谷氨酰胺与亮氨酸的置换，引起受体类似物正反构象的改变， 从而影响受体结合位点分子间的相互作用，最终具有了与人细胞结合受体高亲和力的特性。
这些研究推测，H7N9 禽流感病毒在发生变异后，不仅可以结合 α-2,3 半乳糖苷唾液酸受体，而且可以结合 α-2,6 半乳糖苷唾液酸受体，具有典型的「双受体结合」特点，更容易感染人。
不同亚型甲流病毒具有不同致病性，人感染禽流感病死率可达60%
流感的风险评估工具是由CDC提出，全球动物和人类健康的流感专家帮助进一步发展的评估工具。该IRAT是用来评估那些目前没有在人群中循环的A型流感病毒潜在的大流行的风险。表明了不同亚型甲流病毒潜在的流行风险评估表明其具有不同的致病性。同时也表明人感染禽流感与其他呼吸道病毒病死率差异显著。
从人流感与人感染禽流感的对比可以总结出：两者的共同点是同属一类病毒，引起的临床表现相似，都有高热、咳嗽、流涕、肌肉疼痛等表现。
从传播途径，人流感是人际传播，以空气飞沫传播为主，通常在人员密集地区易造成大流行；而人感染禽流感只能通过禽传染给人，不能通过人传人。通过人与禽类及排泄物接触而被感染，发生在禽类动物暴发禽流感之后。从潜伏期，人流感一般为1-4天，平均为2天；而人感染禽流感一般为1-3天，通常在10天以内。
从病死率，人流感的普通流感可致死，但病死率较低；人感染禽流感病死率可达60%。
从易感人群，人流感的易感人群是老年人，患有肝、肾、心脏等慢性病的人群，经常接触流感人群的医护人员，儿童；而人感染禽流感的易感人群是13岁以下儿童所占比例较高。
许可等研究发现，流感肺炎的临床特征为：咽痛、 咳痰、呼吸困难的比例均高于非流感组，均有统计学差异；并发症中流感肺炎患者出现心力衰竭、弥散性血管内凝血均高于非流感组，且有统计学差异。发现重症影响因素：年龄；免疫系统疾病；超重；感染甲型流感，因此，感染甲型流感、高龄、超重和存在免疫基础疾病是流感重症的危险因素，应针对重点人群推广流感疫苗接种，对可疑患者采取早诊早治。
所有H7N9禽流感病毒可分两大谱系：长三角谱系和珠三角谱系
这是中国大陆H7N9的情况。X轴是起始日期，Y轴是病例数。自2013年以来，每年冬天我们都能看到一个明显的季节性传染病。我们通常在第二年的9月1日至8月31日对疫情进行定义，除了第一个传染病，第一次流行病始于2013年2月19日。因此，第五次流行病的开始日期为2016年9月1日。曲线上红色的数字显示了每种流行病报告的病例小计。截至今年6月10日，中国内地共报告1503宗个案，26个省份受影响。在第五个流行病中，病例数为728例，约占2013年以来病例总数的一半。
该基因型地理分布数据识别了珠江三角洲地区作为H7N9病毒的子来源，这些病毒是由长江三角洲地区产生的。可以看出，目前，除了长三角这个暴发中心以外，珠三角地区已然成为了另一个暴发中心，简单来说，在第一波疫情末期，长三角地区的病毒传到了珠三角地区，传到珠三角地区的H7N9禽流感病毒进一步与珠三角地区集中流行的H9N2病毒发生重配，从而产生了具有珠三角特色的H7N9禽流感病毒，这样的重配病毒又进一步往珠三角周边地区输送病毒。因此，珠三角这个暴发中心源自长三角。目前，所有的H7N9禽流感病毒可以分为两大谱系，即长三角谱系和珠三角谱系。
因此也可以认识到，LP-H7N9和HP-H7N9的广泛流行，是大量毒株携带哺乳动物适应性位点突变，以及耐药位点突变现象的增多，导致第5波H7N9疫情感染人数的激增。由此也可看出，流感病毒病原突变迅速，而我们在抗击流感的道路上「永是征程」。
奥司他韦可用于治疗全年龄段流感、患儿及3个月以上儿童流感预防
认识到H7N9禽流感病毒的变异和致病性增强的特点，我们应该如何安全、有效地用药？神经氨酸酶抑制剂耐药比例很低。多项研究也证实了当前病毒对奥司他韦仍具有敏感性。2013-2017年我国大陆仅检测到7株毒株对扎那米韦敏感性降低，所有毒株均对奥司他韦敏感。
此图表显示，用奥司他韦治疗的效果是公认的，且治疗的年龄段逐年放宽，让更多患儿受益。
一项非盲安全性观察试验中，选取了1065例小于24个月的婴幼儿，研究奥司他韦的不良反应事件，研究显示：24个月以下的婴幼儿对奥司他韦的治疗及预防剂量耐受性好，无新的不良事件发生 [1]。美CDC在2016年2月最新发布的流感预防与治疗建议中指出 [2]：奥司他韦可用于治疗全年龄段的流感；患儿及3个月以上儿童的流感预防，且无不推荐使用项。
作者介绍
卢洪洲
上海市公共卫生临床中心党委书记，复旦大学附属华山医院感染病科主任医师，二级教授，内科学与护理学博士生导师，留美博士后。世界卫生组织合作中心共同主任，中华医学会热带病与寄生虫病学会主任委员，国家卫健委疾病预防控制专家委员会委员，中国性病艾滋病防治协会学术委员会副主任委员。
本文完
