X染色体非整倍体是一种常见的染色体异常。确定X染色体非整倍体的临床重要性很困难，因为之前基于人群的研究仅限于从产前筛查中筛选的数十个人，并且没有长期随访到中老年。通过临床招募的入组人群可能受到偏差，因为只有具有综合征特征的个体才会接受检测。随着对普通人群的个体进行更多的基因组测试，包括直接面向消费者的测试，确定非临床患者人群中遗传异常的表型变得越来越重要。
据文献报道，患有X三体的女性身高大于平均水平且更年期更早，但支持这些论点的证据仅限于可能有偏差的临床患者。相比之下，特纳综合征的女性通常较矮，可能具有蹼颈等身体特征，约80％患有原发性闭经。患有特纳综合征的女性患听力障碍和心脏疾病的风险增加，尤其是主动脉夹层。
最近英国的研究团队使用单核苷酸多态性微阵列数据测试了来自英国生物银行的244,000名女性，这是一项针对40-70岁成人的基于人群的研究，用于X染色体非整倍体，并鉴定了326名具有完整X染色体失衡的个体。该研究发表于顶级医学遗传学期刊Genetics in Medicine。
通过计算LRR和BAF计算非整倍体。
结果
我们在来自英国生物银行的244,848名女性中检测到326名女性患有整个X染色体失衡，其中110名患者的剂量较高，表明额外的X染色体，216名患者的剂量较低，表明部分或全部细胞中只有一条X染色体，其中186名女性其剂量≤80％为嵌合体，在英国生物银行中有76 / 100,000名女性患有嵌合型45，X / 46，XX。
30名具有整个X染色体完全丢失的女性平均比正常女性矮17.2厘米。相比之下，186个嵌合性45，X / 46，XX病例平均仅比正常女性矮3.8厘米。
红色为非嵌合型45,X，橙色为嵌合型45,X/46,XX，绿色为47,XXX
30名非嵌合女性的招募年龄范围为42至69岁，但只有5名报告了自然绝经年龄，而未报告自然绝经年龄的比例是正常女性的3.98倍。45,X /46,XX嵌合型女性中有95名报告自然绝经年龄，平均年龄为50.6岁，与对照组女性的平均年龄没有差别。
讨论
本文数据最重要的提示是，许多携带核型为45,X细胞的女性可能不需要医疗干预措施，国际临床实践指南不建议区分嵌合型与非嵌合型45，X，但我们的数据表明嵌合比例是特纳综合征特征和并发症的重要临床指标。在英国生物银行中，有186名妇女因X染色体丢失而被嵌合。令人惊讶的是，这些女性的表型并不显著：虽然它们平均略矮，但许多女性为平均身高，最高的个体为182厘米，尽管外周血嵌合比例为20％。这组女性在平均年龄经历初潮和更年期，生育正常数目的子女，没有增加妊娠丢失的风险，并且没有证据表明心脏并发症的风险增加。
在具有X染色体非整倍体的英国生物银行的326名女性中，30名完全丧失了一条X染色体，其特征与特纳综合征的诊断一致，身材矮小和原发性闭经是主要特征。47,XXX的女性身材较高，更年期较早，认知能力低于平均水平。
后续
在文章发出后不久，美国多位遗传专家表示不服，对这篇文章进行了评论。
虽然我们同意基于人群的基因组分析可以获得对遗传疾病的新认识，但我们认为作者的结论不能推广到具有嵌合X染色体基因型的所有个体。例如，这项研究不包括婴儿，儿童，青少年或年轻人，他们可能表现出最严重的TS相关并发症，如主动脉夹层和其他易患心血管疾病的先天性疾病。此外，有限的英国生物银行数据集未包括与TS高度相关的诊断的一致数据，如原发性闭经，或心血管表型，包括二尖瓣主动脉瓣，缩窄和冠状动脉疾病，这些都是TS妇女的心血管死亡率增加显著的驱动因素，许多这些病症是无症状的，同时可增加突然或过早死亡构成的终身风险。
其次正如作者所承认的那样，英国生物银行中存在一个“偏向健康个体”的实质性偏倚。因此，该数据集中可能系统地排除了与TS相关的已存在健康状况的嵌合患者。
此外，文章中大部分分析依赖于自我报告的数据或来自住院病历的ICD-10诊断代码。众所周知，这些对于记录高血压等慢性疾病是不可靠的。
总结该研究没有解决关于体细胞嵌合的潜在影响的重要问题，并且还概括了关于具有嵌合体45，X / 46，XX基因型的个体的可能无需临床管理的结论，这些结论并没有充分的证据，带来的后果可能是阻止未来对TS中嵌合现象的研究。
再后来，原作者们感觉受了委屈，又对美国的遗传专家的评论进行回复，大大的标题如下。
我们的论文试图在正常人群中描述这种嵌合体染色体的发现，以增加有关表型变异的信息。 从我们自己的经验中知道，巧合发现的嵌合案例可能与基于有临床表型发现的那些嵌合案例不同。这种表型扩大的现象，特别是可能与健康受试者重叠的轻度病例，而不是历史描述的病例，就考虑性染色体非整倍性的例子，产前检测到的三条X和45，X / 46，XX嵌合现象，特别是由于母亲高龄进行的绒毛膜取样检测的偶然发现时，通常比儿童检测到的情况受影响更小，因为这些儿童一般是因为发育或医学问题才做芯片检测的。
由于具有特殊的临床特征，英国生物银行的个人未被招募，向临床医生提供了解非整倍体患者的机会，这是偶然的发现。之前从来没有这种规模的研究调查了没有临床确认偏倚的女性。我们并不打算暗示所有具有45，X嵌合体的个体表型正常; 我们也不希望暗示此类患者不需要随访，虽然没有这些嵌合个体的完整表型数据，但起码身高是可靠的，我们的数据包括几个身高约175厘米，血液中含有50％嵌合45,X/ 46,XX的个体，这表明对这些女性身高的影响不是完全外显的。
总体而言，我们确实发现，与对照组相比，具有嵌合45,X / 46,XX的女性身高较矮小，这可能表明生物库中存在没有记录的额外潜在异常，部分嵌合女性的没有经过完整的临床检查，特别是超声心动图没有进行，然而，参与者确实采集了重要的表型信息，包括自我报告的条件，医院记录，血压，动脉僵硬度和人体测量值。
我们完全承认英国生物银行并不代表整个人口，该研究要求个体年龄超过40岁，其他人报告该生物银行倾向与采集健康的个体，我们在论文中重申了这一点，这种偏倚确实意味着严重先天性心脏病或心血管疾病的发病率可能被低估。此外，任何在40岁之前死亡的妇女或儿童都不会有体现。英国生物库中没有任何特定疾病或病症的“筛选”，并且具有预先存在的病症并不排除纳入研究。
英国生物银行让我们有机会研究大量未在医院确定的中老年女性的X染色体非整倍体。随着X染色体嵌合体的女性纵向随访，将进一步获得表型/基因型关系，我们确定了那些似乎没有意识到自己有这种异常基因发现的女性，其中许多人怀孕次数完全正常，我们认为，我们的研究结果扩展了45，X / 46，XX嵌合体的表型谱，并完全支持更系统的基因型/表型研究，以便为临床管理的指南评估提供信息。
