自晚期肾癌进入靶向治疗后，近十年来晚期肾癌的靶向药物可谓飞速发展，从最初的索拉非尼和舒尼替尼，到目前热火朝天的免疫治疗，都给肾癌患者带来了极大的获益。肾细胞癌的治疗主要集中在两个方向，一个是依维莫司和替西罗莫司为代表的mTOR信号通路抑制剂；另一个是肿以阿昔替尼、培唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼为代表的酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制肿瘤新生血管，达到抑制肿瘤的目的。
进展期肾癌的药物治疗已进入靶向治疗时代
面对靶向药物的多种多样，对于患者而言，初始治疗的药物选择成为了关键。当前各大指南推荐以TKI类靶向药物为主，临床常在索拉非尼，培唑帕尼，舒尼替尼三种药物中选择，经过研究对比，舒尼替尼的PFS达11个月，OS达26.4个月，初始治疗疗效最优。
TKI 药物一线治疗mRCC的PFS
但TKI类药物治疗不得不面对的问题就是耐药，那二线治疗换用不同的TKI类药物的治疗效果又是怎样呢？多个研究给我们了结果，INTORSECT研究：序贯TKI较序贯mTOR显著延长总生存；SWITCH研究：TKI-TKI序贯治疗，索拉非尼-舒尼替尼治疗组和舒尼替尼-索拉非尼治疗组的中位总PFS和中位总生存期未见显著差异，且两组均不存在毒性累积。
INTORSECT研究，总生存期
SWITCH研究，不良反应
肾癌的发生与VHL基因的功能缺失有关，该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常，使晚期肾癌成为一种富血管肿瘤。TKI治疗后进展的晚期肾癌仍有血管持续生成，肿瘤对VEGF信号通路抑制仍具有敏感性，VEGFRs是重要的治疗靶点。序贯治疗使用VEGFR抑制剂可持续获益，更支持了TKIs没有交叉耐药的假设。
抗血管生成治疗失败后的肿瘤生物学行为
在TKI治疗失败的患者中，换用阿昔替尼治疗PFS超过7个月，OS达20.1个月，ORR超过11%。意大利真实世界数据显示：舒尼替尼治疗失败后，使用阿昔替尼能使患者进一步获益，PFS和OS分别达到7.1个月和15.5个月，舒尼替尼-阿昔替尼序贯方案提升OS达41个月。不良反应方面，阿昔替尼不良反应谱与依维莫司不同，阿昔替尼常见的3/4级不良反应为高血压、疲劳，而依维莫司的常见不良反应为间质性肺炎、感染等相对严重的不良反应，治疗过程中需密切关注。
意大利真实世界数据
意大利真实世界数据：序贯方案提升OS达41个月
另外，持续抗血管生成治疗模式与现有临床指南的推荐治疗原则相符。
一项意大利23所中心的回顾性研究，在使用3线靶向治疗的mRCC患者中比较2种治疗顺序：VEGFi–VEGFi–mTORivsVEGFi–mTORi–VEGFi的临床结局。结果显示：持续抗血管生成CAB模式PFS超过3年，同时CAB模式获得目前报道的最长OS，达50.7个月。随着肾癌靶向药物治疗策略不断演进，晚期肾癌患者生存数据不断刷新。
意大利回顾性研究，PFS
意大利回顾性研究，OS
持续抗血管生成CAB模式适用人群：
根据RECIST标准，判断为疾病进展；
患者不能耐受前一种抗血管生成治疗的不良反应。
疾病进展的判断标准
更令人备受鼓舞的是，舒尼替尼和阿昔替尼已经被纳入国家医保目录，医保分别只要4340元/盒和5796元/盒。
阿昔替尼，2018年进入国家乙类医保药品目录
总结
抗血管生成药物治疗进展后，序贯TKI较序贯mTOR治疗，患者生存获益更多，且TKI-TKI序贯治疗不存在毒性累积
肾癌的发生和发展高度依赖血管生成，且TKI治疗进展后仍有血管持续生成，在肾癌全程治疗中需要持续抗血管生成治疗
TKI治疗失败患者，阿昔替尼治疗PFS达7.4个月，OS达20.1个月，ORR达11.3%，安全性佳
持续抗血管生成CAB模式获得目前报道的最长OS，达50.7个月，该数据刷新了晚期肾癌患者生存数据
舒尼替尼和阿昔替尼均已进入国家医保目录，惠及更多患者，提升患者总生存，改善医患关系
互动答疑
Q1：临床上关于阿昔替尼剂量增量和剂量调整问题，您如何看？
王保军：阿昔替尼常规剂量是5mgBID，若患者是单药治疗可以选择剂量增量，但应密切观察并发症的发生，同时如果患者有顽固性高血压是不建议剂量增量的。
Q2：二线英利达治疗失败的患者，后续治疗方案如何选择？
王保军：晚期肾癌全程管理模式，TKI-TKI序贯治疗后，首选mTORi。另外，阿昔替尼与免疫治疗联合应用的安全性较好和疗效也是值得期待的。
