《Current Opinion in Oncology》 2019年8月 20日在线发表英国Rosenfelder N , Brada M 撰写的综述《脑转移瘤的综合治疗。Integrated treatment of brain metastases.》
脑转移瘤的最佳治疗仅限于局部治疗，很少有全身系统性的选项。靶向治疗、化疗和免疫治疗的增加以及结合局部和全身新治疗的产生出过多的发表的文章。我们回顾了关于个体化治疗的现有证据和综合全身系统性治疗联合局部治疗的新证据。虽然没有随机化试验，但全身系统治疗的令人鼓舞的疗效支持全身系统性治疗联合局部治疗。特别是靶向药物的疗效为延迟包括射外科放疗联合全脑放疗等局部治疗提供了机会。回顾综合外科手术、放疗和放射外科治疗的的随机化试验，重点介绍了患者相关端点，以指导临床医生选择治疗方案和治疗顺序，并将全身系统治疗和局部治疗结合起来。目前有越来越多的趋势，联合手术或不联合手术使用聚焦放射治疗单个和寡转移瘤，且采用局限于没有有效的系统性选择的肿瘤的多发性转移瘤的全脑放射治疗呈下降趋势。全身系统性治疗具有良好的颅内疗效，其治疗顺序和联合局部放射治疗仍在等待试验。在没有放射治疗的情况下，实践中的转变转向对脑转移瘤进行基本的全身治疗，但应谨慎进行，并且密切监测。要点·回顾目前治疗脑转移瘤的证据，尤其注重于联合治疗方法。·患者的病变体积小，只限于颅内，有好的一般表现状态，可治疗的或没有颅外的疾病，采取单纯的外科切除或立体定向放射外科治疗仍然是患者目前的治疗选项。·新的靶向全身系统治疗和免疫治疗，有颅内疗效并可允许减少或推迟手术、立体定向放射治疗和全脑放疗。正在等待随机试验数据以告知正确的顺序和整合全身系统和局部靶向治疗。·在总体预期寿命和生存质量的背景下，未来的试验应关注患者相关端点。引言脑转移瘤的发生率与相关的致死致残率的增加极有可能是导致更加频繁地使用脑部成像及更为有效的局部和全身治疗的结果。约30%黑色素瘤和肺腺癌等肿瘤患者在诊断时患有颅内转移瘤，在疾病发病过程中，许多患者会发生颅内疾病；高达50%的HER-2-阳性乳腺癌患者会发生脑转移瘤。脑内转移瘤已被认为是待在了“避难所”，且治疗方法是专门针对脑部的。通过对自然病史及对治疗的反应有更深刻的理解，治疗策略变得更加复杂和多样化，通常要结合对大脑和全身性疾病的治疗，对无症状的患者使用监测，以及使用手术和聚焦放射治疗更为局部化的治疗方法。我们讨论了目前支持改变实践重点在不同治疗的整合的证据。随着对处理颅内转移性疾病问题的新方法感兴趣，认为适当的治疗在2020年可能也会过时。然而,任何新接受的治疗政策都应以高水平的证据而不是靠对临床重要性不能确定的创新和技术进步的热情，应证明在生存期和生存质量方面对病人有真正的好处，避免小的或与病人无关的中间的或替代的端点。改变全脑放射治疗的作用全脑放射治疗的作用，在过去几十年里，标准化地 “适合所有人”的治疗，受到QUARTZ试验的挑战，该试验将全脑放疗与包括皮质类固醇等“最佳支持性治疗”作比较，538例预后不良患的非小细胞肺癌和脑转移瘤患者。总体中位生存期仅为2个月，显示全脑放疗无生存期或生存质量获益。尽管有些人理解为全脑放疗在非小细胞肺癌和脑转移瘤患者中没有作用，发现在年轻的病人和那些有更多预后良好情况的患者有潜在的生存获益。因此，全脑放疗目前仍是非小细胞肺癌患者和其他预后较好的原发肿瘤治疗且播散的恶性肿瘤对全身系统性治疗无应答反应，不适合局部治疗。然而应该对每个病人仔细考虑进行全脑放疗的可能，以达到颅内疾病控制，但与接受局部治疗的患者相比，认知能力每况愈下。局限于大脑特定部位的多发病灶患者的局部照射使用姑息性或根治性剂量取决于全身性疾病的状态，为替代全脑放疗提供了另一种选择。部分脑放射治疗尚未在随机研究中进行试验，尽管在避免大面积明显不受累的正常大脑受辐射照射，以避免可能造成的功能性后果方面具有重要意义。使用美金刚胺降低认知能力下降归因于全脑放疗在随机研究中未显示出明显改善的临床意义。立体定向放射外科治疗立体定向放射外科治疗允许高度聚焦辐射治疗小的靶区。它可以采用传统的直线加速器，安装在机械臂上的小型直线加速器或多头钴源装置实施照射。虽然在详细的治疗计划和治疗实施等技术上存在差异，但使用任何设备和治疗技术进行治疗的预后方面没有明显的差异。然而，使用聚焦放射治疗需要一个重要的基础设施和专业的高精度治疗实施照射的支持。除全脑放疗以外，立体定向放射外科可延长单个脑转移瘤患者的生存期患者的生存期，说明会带来越来越多的使用立体定向放射外科治疗寡转移瘤和多发转移瘤患者作为大射野照射的替代治疗。多发性脑转移瘤患者单独接受放射治疗、单独立体定向放射外科进行正式比较。在寡转移瘤患者中，全脑放疗后比单独立体定向放射外科治疗神经认知功能下降更明显，虽然这还并不表示对于较大数目的病变，人们倾向于把每一处病变都当作一个独特的转移瘤使用立体定向放射外科治疗。一个技术上更简单的避免全脑放疗的方法是用直线加速器进行单个等中心点容积调强旋转治疗技术。使用任何一种技术，即人力管理和设备使用集中的，明显的剂量照射正常未受影响的脑部，虽然低于全脑放疗的剂量，但在保护认知功能方面所具有的潜在的优势，仍然有待证明。在缺乏生存获益的情况下，更为局部化的辐射技术，单发或多发脑转移瘤患者的最重要的终点是症状的改善和生存质量的维持而不是以例如局部或远处的潜在新发复发需要进一步的治疗为终点，在整体疾病的背景下，提供这些是适当的。除了生存期以外，需要随机研究关注生存质量和功能性终点，以帮助个体病人选择治疗方法。大多数随机性研究评估技术往往包括各种肿瘤类型的患者，通常不具有单一的疾病特异性。对不同肿瘤和分子亚型的进一步研究，特别是在有良好预后的患者，可能决定最佳的使用和立体定向放射外科时机。这种改进可能是由全身性治疗的实用性和有效性。立体定向放射外科并非没有风险，并可导致放射性坏死，认知能力下降和血管后遗症。区域内放射性坏死的风险在10-20%，是剂量和体积依赖的，因为以前的开颅手术和放疗而增加。由于以高的单次剂量治疗大的病变放射性坏死风险较高，目前趋势是使用高剂量分割/大分割立体定向放射治疗达到相似效果和较少的毒副作用，尽管这还没有接受过随机试验。手术现使用代外科技术，考虑对巨大的囊性病变有明显的肿块占位效应的患者选择切除治疗，患者可从手术减瘤中获益，而切除肿瘤肿块可提供快速的症状缓解。手术切除被认为最多适合三处病变，虽然多发性转移瘤的手术没有接受过随机试验。与单独接受全脑放疗相比，实体脑转移瘤患者接受手术结合全脑放疗是与生存获益相关的，尽管在较大的随机研究中不能很清楚地加以证实。虽然在随机试验中不需要进行头对头的比较，很可能立体定向放射外科和手术在达到局部疾病控制方面是相等的，而有显著的肿块占位效应的可切除的病变应首选手术。联合手术,放射治疗和放射外科治疗孤立的脑转移瘤接受手术或SRS治疗后，由于有明显的颅内疾病远处进展的危险，在局部治疗后提供辅助全脑放疗曾是治疗策略。全脑放疗的三项随机试验，在改善了颅内疾病的控制的同时无生存获益，就认知功能损害而言，，不延长功能独立性。因此，目前，没有明确的理由在外科手术或放射线外科治疗单个转移瘤或寡转移瘤后使用全脑放疗。由于肿瘤切除后存在原位复发的风险，在随机性试验中在肿瘤切除术后，辅助SRS治疗切除瘤腔。虽然相比全脑放疗，辅助立体定向放射外科的局部和远处的脑部控制较差，总体生存率并无差异，且全脑放疗与更严重的认知衰退有关。一个单中心的立体定向放射外科治疗切除术后瘤腔与单独手术相比较的随机性试验显示在立体定向放射外科治疗后有高的与WBRT后的结果相似的局部控制率。然而，辅助SRS治疗与生存获益无关，且4%的接受SRS治疗的患者会发生放射性坏死。尽管立体定向放射外科的不良反应较WBRT轻，在所治疗位置以外的脑部达到疾病控制的疗效较差，因此相同比例的立体定向放射外科治疗与监测的患者需要后续使用全脑放疗治疗。术后放疗与随机试验、监测和补救性SRS治疗进行比较。该研究没有显示生存期的差异，通过极小型的精神状态检查，即便这是一个区别辨识性差的测试，在认知功能检测方面没有差异。在监测后和补救性SRS治疗后，类似比例的生存的患者在手术后6个月内接受WBRT治疗。研究表明有理由推迟辅助治疗并提供SRS或WBRT治疗，这这取决于脑部复发的模式。术后无论是WBRT还是SRS治疗，都没有生存优势，避免毒副作用是决定提供辅助治疗的重要因素。相比WBRT，尤其是对于手术后有高进展风险的患者，SRS治疗减少认知能力下降具有重要的临床意义。部分学者考虑将其作为“医疗标准”，对切除术后的瘤腔进行SRS治疗基于切除部位的局部控制，毒副作用风险小，因此被广泛采用，虽然在与患者相关方面的绝对优势仍然具有不确定性 ，最终可能因如系统性控制和系统性治疗选项以及局部和整体颅内复发的风险等其他因素而变化。术后SRS治疗的监测的比较的随机对照的分层研究，将有助于回答与相关的主要端点，如保留功能状态，和独立的、不需要进一步的治疗以及生存质量。术前实施SRS治疗可能会给术后治疗带来一些优势，包括包括治疗疾病实际部位而非想象部位的能力，坏死风险的可能性较低。回顾性研究提示，SRS治疗也可能降低在肿瘤边缘的残留肿瘤细胞的生存能力，因此在理论上会减少术中肿瘤的溢出并由此降低脑膜转移性疾病的风险。目前正在进行中的术前相比术后SRS治疗的随机性试验以及对SRS治疗后切除组织的分子变化评估的进一步的试验。重要的是这类研究的重点在患者相关的端点而不是疾病控制。使用在发生远处颅内疾病的时候有进一步治疗选择性的局部治疗，需要更多的对颅内疾病的强化监测，虽然对影像检查的频率的定义并不明确。此外,发生在脑内的转移性疾病，和发生在其他全身部位的转移性疾病一样，有预后意义，而且经常需要进行姑息性治疗。全身系统性治疗化疗过去，由于通过血脑屏障的药物穿透性差，全身系统性治疗被认为对脑转移瘤的价值有限。然而，增强的脑转移瘤会使血脑屏障受损且一系列化疗药物已显示出治疗颅内疾病的疗效。长期以来，主要的全身系统治疗一直被认为是对如小细胞肺癌和淋巴瘤、以及单纯化疗敏感肿瘤等化疗敏感性肿瘤的脑转移瘤患者的首选治疗选择，有值得注意的机会达到有意义的肿瘤反应。使用小分子的较新的靶向全身性治疗已经证明有出色的血脑屏障的穿透性，一些例子可能也涉及微观的以及宏观的颅内疾病。靶向治疗对如表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶驱动的非小细胞肺癌，HER2阳性乳腺癌以及有BRAFV600E的黑色素瘤，还有丝裂原活化蛋白激酶酶突变等有靶向性突变的晚期和播散性肿瘤，靶向药物是目前的治疗选择。虽然有证据表明对不同的酪氨酸激酶抑制剂脑转移瘤有不同敏感性，就脑转移瘤缩小伴随全身性反应率的效果而言，意味着较新的EGFR抑制剂，如奥希替尼，对抗第二个突变有效，也对中枢神经系统的疾病有较好的疗效。与克唑替尼相比，使用较新的酪氨酸激酶抑制剂， 如阿雷替尼和劳拉替尼治疗ALK突变的肿瘤,全身性反应率和控制中枢神经系统疾病的持续时间得到提高。一般来说，TKIs的病变的除ALK突变的非小细胞肺癌以外的中枢神经系统疾病患者发生脑转移瘤，这些患者被用第二代和第三代TKIs和拉帕替尼已经证明颅内的活性。回顾性研究提示曲妥珠单抗延长HER2+伴脑转移瘤患者的生存期。大型试验的回顾性亚组分析表明二线T-DM1尽管大小很大，但在曲妥珠单抗耐药时，也在未治疗的病人中仍有活性。较新的HER2-靶向治疗在严重预处理的病人身上显示出希望，颅内全身性反应率高达30-40%。免疫治疗单独进行免疫治疗或联合化疗进行免疫治疗已成为许多类型肿瘤，特别集中在黑色素瘤、上皮性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌和肾细胞癌，的标准治疗手段。确定单药免疫检查点抑制剂的疗效的初步试验倾向于排除脑转移瘤患者。免疫治疗结合常用于脑转移瘤症状性治疗的皮质类固醇，会明显的降低治疗的效果，也导致了相对缓慢地采用中枢神经系统疾病的治疗。然而，据报道，黑色素瘤和非小细胞肺癌脑转移瘤的缩小与全身反应相一致。放射和免疫调节药物可能的相互作用已引起初步关注，但建议对增强的效应作进一步的探索。全身性治疗联合放射治疗/立体定向放射外科治疗尽管在脑转移瘤对照组中进行全身性治疗的效果良好，这种疾病几乎总是复发，其风险与全身疾病状况无关。这导致了辅助放射治疗的策略，或者以全脑放疗/部分脑放射治疗或立体定向放射外科的形式。回顾性研究表明有脑部长期控制疾病的改善，尽管辅助放射治疗或立体定向放射外科与进展时的延迟治疗相比生存获益仍不清楚，并取决于目前的随机性研究。类似的辅助立体定向放射外科作为寡转移瘤的一种附加治疗手段是有价值的，在可靶向治疗的有EGFR/ALK突变的肿瘤的患者中提示颅内疾病控制改善，这也是正在进行的随机试验的主题。在化疗以外，立体定向放射外科治疗非小细胞肺癌脑寡转移瘤的患者的早期结果并没有证实立体定向放射外科在颅内肿瘤控制或生存期的作用。与单独使用TKI相比，建议先期颅脑放疗联合使用TKI提示疗效提高，令人感兴趣，表明联合序贯或伴随治疗在未来可能发挥作用，正在进行的试验结果将有助于优化治疗排序。HER2+的乳腺癌患者，，随着立体定向放射外科治疗的加入，拉帕替尼的颅内RR及肿瘤控制持续时间得到改善。特别是当SRS与T-DM1结合时，会与放射性坏死的显著风险相关，在未来的研究完成之前，对这个组合的使用应谨慎。在HER2+患者中，尤其是单独使用新的靶向全身系统治疗时,需要进行前瞻性随机试验。直到有高质量的循证证据支持有确切疗效的替代治疗方法，应小心谨慎密切监测，使用不进行放射治疗的全身系统性靶向治疗。脑转移瘤患者有HER2-阴性肿瘤，只有有限的数据能允许在实践中改变基于循证证据的放射治疗或手术。包括大脑在内的不同部位的转移瘤的分子分析提示随着新突变的发生的正在进行的系统发育，尤其是在乳腺癌中。这可能包括新靶点突变的演变，以及现有可靶向突变的减少。虽然目前的标准是在对原发肿瘤或可接近的全身性转移瘤进行分子分析的基础上进行治疗，包括通过局部取样或循环肿瘤DNA获得组织进行脑转移瘤的分子分析的未来的策略可能是适当的。这种方法是否会带来治疗选项的真正扩大，仍然具有高度推测性。结论尽管治疗选项的数目不断增加，脑转移瘤患者的长期控制仍然是一个挑战，而且治疗的选择必须在整体疾病而不是孤立的实体的背景下考虑。采用采用手术和立体定向放射外科等更加局部治疗方式的增加，能有效地在治疗部位达到疾病控制，对多发脑转移瘤患者的总体颅内疾病的控制的影响有限。同样，脑转移瘤全身系统性的治疗使用也在增加，而有效的肿瘤反应很少能持久控制颅内疾病。结合局部和全身系统治疗仍保留着希望，尽管这种结合需要肿瘤特异性的强有力的证据和理想的随机前瞻性研究，因为结合治疗也会将毒副作用结合起来。评估新的治疗方法的有效性的重点应该转向生存质量和生存期，可能取决于整体疾病的控制，而不是仅仅控制颅内肿瘤。这也意味着当前的趋势将主要的决策制定权交给脑部肿瘤治疗的专家，无论是外科医生还是放射肿瘤科医生，需要在肿瘤专业的专家控制下，重新思考首要责任，并与神经肿瘤学多学科团队密切合作。脑转移瘤的出现仍然是疾病播散的表现与预期寿命影响的表达、姑息治疗服务的早期支持和参与应该是绝大多数患者整体治疗的一部分。
