美国学者Thomas Starzl［1］于1963年完成世界首例肝移植，历经半个多世纪的发展，随着外科技术、新型免疫抑制剂的问世，围手术期管理水平的提高，肝移植取得了令人满意的效果，成为治疗终末期肝病的唯一有效手段。
中国的肝移植起步于20世纪70年代，经过几代人半个多世纪的努力，肝移植在我国已从最初的探索发展成目前针对诸多终末期肝病行之有效的临床治疗方法；特别是近20余年的不懈临床探索和科技创新，我国的肝移植数量及质量达国际领先水平。2010年，原卫生部和中国红十字总会共同推进中国公民逝世后器官捐献工作，有力促进了中国肝移植事业的健康发展。
作为国际肝移植事业的重要组成部分，我国对乙型肝炎相关性肝病、肝癌等肝移植主要适应疾病以及肝移植相关技术难点进行执着探索，取得了一系列有中国特色的创新成果，在肝移植的历史进程中贡献了中国力量。在科技创新的大环境下，回顾历史旨在进一步促进我国肝移植事业的进步与成熟。
1 肝移植发展历程
20世纪70年代初，武汉同济医院的夏穗生教授、吴在德教授及裘法祖教授等率先开展动物的肝移植实验，并于1980年创办了《中国器官移植杂志》，为我国肝移植的发展奠定基础。1977年10月上海瑞金医院的林言箴教授团队实施了国内首例原位肝移植术，开辟了中国肝移植手术的先河。1977-1983年我国陆续实施了57例肝移植手术，但因受到各种技术限制，90%的患者在术后3个月内死亡。此外，供体缺乏、价格昂贵等因素共同导致了1984-1990年我国肝移植的停滞［2］。
20世纪90年代中末期，我国大批杰出学者自国外学成归来并组建肝移植团队，总结归纳国内外的经验教训与最新研究成果，逐渐开展并推广肝移植手术，极大的促进了我国肝移植事业的发展［3］。1995年南京医科大学第一附属医院的王学浩教授成功完成了我国首例活体肝移植。1996年上海长征医院的丁国善教授团队完成了我国首例儿童肝移植，并创造了国内肝移植术后最长时间存活记录。2001年7月上海瑞金医院的彭承宏教授团队实施了国内第1例劈离式肝移植高居全球恶性肿瘤死因第2位，其中50%以上肝癌病例发生在我国［10］。HCC是肝硬化患者主要死因之一，其发病率有逐年增高趋势。肝移植是治疗HCC的最有效手段之一，尤其对符合米兰标准的肝癌患者，术后5年生存率接近良性肝病，然而在我国多数肝癌患者确诊时已是中晚期，严重影响移植手术疗效。因而，一方面有必要提高肝癌早期诊断率，增加患者的移植机会；另一方面，需探索适合我国国情的肝移植标准，在获得良好预后的前提下，扩大肝癌的肝移植适应证。
在肝癌的诊断、筛查方面，对于高危患者每半年进行1次AFP和肝脏超声筛查，可使HCC相关病死率下降37%［11］。肝脏超声检查作为首选筛查手段，其诊断HCC的敏感度为60%~80%，特异度可达90%以上［12］。AFP作为最重要的HCC血清标志物，即使将截断值控制在10~20 ng/ml，其诊断敏感度和特异度也仅约为60%和80%，因此常发生HCC的漏诊或误诊［12］。其他HCC血清标志物还包括异常凝血酶原、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、高尔基体蛋白73，但准确性都不高。GALAD评分体系将性别、年龄、甲胎蛋白异质体-L3、AFP和异常凝血酶原联合在一起对HCC进行诊断，显示出了良好的诊断价值，但仍需临床试验进一步验证［13］。增强CT和增强MRI对肝癌具有重要诊断价值，已被大量前瞻性临床试验［14］所证实。随着检测理念和技术的进步，“体液活检”概念被提出，主要包括循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、外泌体、microRNA等。它们的潜在临床价值正被越来越多的研究所证实，也为开启精准医疗时代奠定了基础。近年来数字化诊疗模式和精准肝切除理念被提出，IQQA-Liver系统可进行数字化肝癌病灶分段定位，自动化肝脏/肝叶分割及相应容积测量；自动化血管分割及标记；对涉及血管和毗邻组织进行模拟分割，对三维结构空间关系进行量化；虚拟刀功能支持医生对三维结构进行直观分割。术前充分认识肿瘤能否切除、能否根治切除、肝段切除还是肝叶切除、术中是否需要血管重建、肿瘤根治切除后残肝量的评估等等。IQQA-Liver系统与临床科室紧密结合的新型诊疗模式是对目前影像学诊断与临床肝癌诊治相对独立的肝癌治疗模式的革命性转变，可全面提高目前肝癌的诊疗水平。
HCC肝移植受者的筛选标准，目前广泛应用的是米兰标准。符合米兰标准的肝癌肝移植患者术后5年生存率超过70%，复发率＜10%~15%［15］，但米兰标准的局限性也日益突出。由于米兰标准对受者的筛选过于严格，仅有6% 的肝癌患者符合肝移植条件，而符合米兰标准的受者仍有可能出现复发转移。同时，临床上不乏超越米兰标准但获得长期生存的案例，若仅依赖米兰标准，许多肝癌患者会失去从移植手术中获益的机会。因此，如何在保障移植疗效的同时， 安全有效扩大获益人群成为关键问题。其中最具有代表性的是UCSF标准。符合UCSF标准与符合米兰标准的受者5年生存率分别为752% 与72.4%，两者差异无统计学意义，而超越UCSF标准的受者1年生存率仅为50%［16］。可见，UCSF标准对肝癌肝移植选择范围进行了扩大，而术后生存率未明显下降。其他还有柏林标准、up-to-seven标准、土耳其标准、多伦多标准、京都标准等。我国也根据国情做了相应的探索，其中最主要的是杭州标准。杭州标准较米兰标准获益人群扩大了37.5%，且受者术后生存率和无瘤生存率均与米兰标准相近。杭州标准弥补了米兰标准和UCSF标准局限于肿瘤形态学的不足，同时引入肿瘤病理学特征和分子标志物对选择标准进行拓展。此标准得到了国际移植界的认同，其价值获得全球多个移植中心的有效临床验证。
HCC治疗的目标在于提高患者生存率和改善生活质量。我国肝癌患者发病率高，肝移植因受到供体短缺的限制，肝癌患者在移植前常需经历一段等待期，期间肿瘤会进一步发展而造成患者死亡。射频消融、经动脉化疗栓塞以及分子靶向药物治疗，如索拉非尼、伦伐替尼等，已逐步成为移植等待期间控制肿瘤增长，降低肿瘤分级、分期的重要手段。
2.3 合并门静脉血栓肝移植
门静脉血栓是肝硬化常见的并发症之一，我国肝移植等待患者中这一比例可达10.1%~21.1%，其发生率随着肝硬化的严重程度增加而升高［17-18］。尽可能完整地取出血栓是保证移植肝能够长期存活的重要因素。然而门静脉取栓是一项复杂的外科手术技术，门静脉取栓技术的不成熟、术中大量出血以及重建后门静脉灌注不良使得部分门静脉血栓病例一度成为肝移植的禁忌证。我国影像技术的进步和肝移植手术经验的不断积累逐渐改变了这一局面。CT血管造影、磁共振血管造影、超声以及间接门静脉造影技术可以对门静脉血栓范围及严重程度进行全面判断，人们对门静脉和分流血管的认识进一步提高，这也为提前制订术中的个体化处理方案提供可靠依据。目前，门静脉取栓技术经过不断的实践和改良，大体可分为门静脉系统内重建血流，如取栓、肠系膜上静脉搭桥、曲张静脉吻合等；选择下腔静脉重建门静脉血流，如左肾静脉架桥、下腔静脉半/全转位等术式。不切断门静脉血栓的外翻式门静脉血栓切除术在我国几个较大的移植中心被广泛用于Ⅲ级门静脉血栓，可显著减少术中失血量，提高取栓的完整性和成功率。随着取栓经验的积累，具体如何选择适当的术式还要根据术中门静脉血栓性质、Yerdel分级以及门静脉分流血管等情况综合分析，必要时使用术中超声、血流仪可以明确重建门静脉的血流情况。对于重建门静脉血流不满意的，采取分流血管结扎或同期术中经肝圆韧带介入放置门静脉支架的治疗方法可改善门静脉血流。尽管如此，门静脉血栓的复发率仍可达6.2%~286%，除了加强抗凝力度，通过结合术后血管介入治疗能够让部分病例得到满意的效果［19］。
2.4 儿童肝移植
人类历史上第1例儿童肝移植由Starzl教授于1963年完成，终末期肝病患儿的命运从此发生了改变。1996年我国完成了首例儿童肝移植，但由于供体短缺、手术技术、围术期管理经验不足、儿科医师及家长对肝移植的认识不足等原因的限制，在此后的十余年里国内的儿童肝移植并未大规模地开展。截至2011年底，国内儿童肝移植总例数仅500余例，且每年儿童肝移植的例数占肝移植总例数比例＜4%［20］。近几年随着肝移植相关技术的进步和国家对器官捐献相关政策的大力推广，国内儿童肝移植快速发展，2017年年底我国儿童肝移植总例数超越美国，成为世界上完成儿童肝移植数量最多的国家。
儿童肝移植主要适应证是胆汁淤积性肝病、遗传代谢性疾病、暴发性肝衰竭、肝脏肿瘤等，其中最常见的是先天性胆道闭锁。值得注意的是近年来因一些先天性代谢疾病如酪氨酸血症、原发性高草酸尿症、糖原贮积症行肝移植的患儿数量逐年增加［21］。虽然我国儿童肝移植面临着开展晚、以活体术式为主、患儿年龄小、体质量轻等难题，但是经历20多年的发展，各项技术日渐成熟，目前技术成熟的国内移植中心报道的患儿术后5年存活率可达90%［22］。
经过多年反复的学习和实践，我国儿童肝移植取得了巨大的进步。尽管等待移植的患儿数量不断增加，但令人鼓舞的是除亲体供肝外，公民逝世后捐献、SLT、交叉辅助式DLT的顺利开展不同程度地缓解了供体短缺的问题，而且围术期各项相关技术日臻完善，因此，终末期肝病患儿的预后有望进一步改善。
2.5 Wilson病肝移植
WD是一种常染色体隐性遗传性铜代谢疾病，以铜在肝脏、中枢神经系统、角膜和肾脏内蓄积为主要病理特征。WD由ATP7B基因突变引起，该基因主要编码跨膜铜转运ATP酶。WD的临床症状主要由体内铜过量蓄积所造成。肝脏作为WD最常见受累器官，肝功能异常发生最早，也最频繁。
以青霉胺为代表的驱铜药物是WD最主要的对症治疗手段，然而对于WD导致的终末期肝病，肝移植是唯一可挽救患者生命的治疗选择。当WD患者出现爆发性肝衰竭是公认的肝移植绝对适应证。亚急性或慢性肝病的WD患者，当驱铜治疗无效，且病情进展至肝功能失代偿期，也是肝移植的适应证之一。对于存在无法控制的神经系统病变，是否适合行肝移植治疗，目前尚存争议［23］。有部分患者甚至出现手术后神经功能恶化，具体机制不明。
肝移植后先有尿排铜增加，随后血清铜、血清铜蓝蛋白和移植肝组织铜水平显著降低至正常水平。特征性K-F环消失常需一段时间，有的长达数年。WD患者合并神经系统损伤者，神经系统症状改善明显晚于肝功能恢复。总体来说肝移植治疗WD患者预后良好，术后1、5、10年受者生存率达到或接近70%［24］。值得注意的是，部分WD患者接受父亲或母亲供肝的亲体肝移植后，铜代谢仍不能恢复正常，这是由于患者父母常常是杂合子致病基因携带者，因此应尽量避免亲体肝移植，如不可避免，术前应对供者进行详细的基因分析。
近年来肝移植治疗WD进展迅速，大量研究已证实肝移植对WD具有“治愈”效果，肝移植使得多数患者获得长期生存，且生活质量良好。
3 肝移植技术创新
3.1 腔镜供体手术
活体供肝移植是缓解供器官缺乏的有效手段之一，近年来越来越受到各大器官移植中心的重视。传统的供肝获取多采用开放术式，对供者创伤较大，术后患者恢复较慢。近年来随着外科微创观念的普及以及腹腔镜技术的发展与进步，腹腔镜供肝切取技术开始被用于活体供肝的切取。腹腔镜供体获取术是在腹腔镜肝切除术基础之上发展而来的供肝获取技术。近年来我国多家肝移植中心均已开展了腹腔镜下或腹腔镜辅助的左半肝切取或右半肝切取手术，均获得了不错的临床效果。与常规开腹活体供肝切取技术相比，腹腔镜下或腹腔镜辅助供体切取术术后疼痛程度较轻，可早期下床活动，胃肠功能恢复更快。同时腹腔镜手术缩短了腹腔开放暴露的时间，减少了患者术中体液的不感蒸发，有利于维持患者术中循环稳定，并减少感染风险，更有利于供者的术后恢复［25］。
腹腔镜供肝切取术可分为腹腔镜下供肝切取术、手助式腹腔镜下供肝切取术以及腹腔镜辅助供肝切取术。其中腹腔镜下供肝切取术、手助式腹腔镜下供肝切取术全程在腹腔镜下操作，只是在供肝取出是于腹壁切开约10 cm切口。而腹腔镜辅助供肝切取术，则是在腹腔镜下进行肝周韧带的游离，再开腹手术，该法同样可以减少手术对于腹腔环境的干扰，缩小手术切口，有利于患者恢复［25］。
对于手术技术方面，本中心的经验是应充分了解肝周解剖，术中对肝周韧带的充分游离，为操作提供足够的空间。在游离第三肝门并结扎肝短静脉时应注意止血，避免出血影响术野。
3.2 异种肝移植
异种器官移植已经过一个世纪的发展。供体从最初的兔、羊，发展到狒狒、黑猩猩，近年来主要选择小型猪为供肝来源，尤其是α-1，3-半乳糖基转移酶基因敲除的小型猪问世后，异种肝移植获得了飞速发展。GTKO小型猪供心异种移植最长存活记录为945 d，异种肾移植最长存活记录为136 d，而肝移植最多仅存活25 d［26-28］。
人类异种移植物最合适的来源是非人灵长目动物，如狒狒或猩猩。20世纪60年代Reemtsma首次将猩猩的肾脏移植到肾衰竭患者体内，90年代早期Starzl在肝移植上作出了新的尝试，他曾将狒狒的肝脏移植给了2位肝功能衰竭患者，术后生存达9个月。近年来，由于非人灵长目动物供肝不足，且存在传播致死性病毒的风险，社会舆论对非人灵长目动物供肝持反对态度，促使多数研究者选择小型猪为供肝来源，以非人灵长目动物为受体来开展基础研究。异种肝移植的手术技术方面已基本成熟，术后手术相关并发症如吻合口狭窄、血栓形成等发生率均较低。影响异种肝移植受者存活的关键在于免疫排斥反应和凝血功能调节障碍。此外异种移植还存在生理学方面的障碍，由于不同物种间存在生理学缺陷，尤其是肝功能缺陷，异种肝脏难以充分发挥替代功能。物种间的蛋白质相互作用不能很好的完成，如人的凝血酶、蛋白C与猪的血栓调节素不相容，可导致活化的蛋白C产生缺陷，进而导致血栓形成。这些问题有待更多基础研究去解决。
随着异种移植的飞速发展，异种肝移植越来越接近临床，然而必须要面对安全性、有效性和伦理等问题，如何选择合适的受者最为关键。总之，异种肝移植所解决的根本问题在于缓解日趋紧张的供体短缺，所面临的重要障碍在于急性免疫排斥、凝血功能障碍和物种间交叉感染等。相信未来随着分子生物学和基因编辑技术的飞跃，异种移植间的屏障终将被打破。
3.3 再次肝移植
对于移植肝功能不良、移植肝功能衰竭的患者，再次肝移植是唯一有效手段。肝移植在我国经历了20年的快速发展，手术例数已跃居全球第2位。随着肝移植患者增多，再次肝移植数量亦逐年增多，目前再次肝移植占总移植例数的10%~20%［29］。在我国，再次肝移植的主要原因为胆道并发症，其他还包括各种血管并发症、原发病复发等，不同移植中心报道其比例为50.0%~63.2%［30-32］。虽然近年在丙型肝炎治疗上有突破性的进展，使得肝移植术后因丙型肝炎复发导致移植肝衰竭的患者大幅减少，但总体上，等待再次肝移植的患者数量在逐年增多。
再次肝移植手术成功的关键在于肝脏游离和切取、血管重建和胆道吻合三个方面。病肝切除的要点在于找准组织间隙，尽可能保留受体侧血管及胆道；近几年对双极电凝的熟练应用，使得再次肝移植时病肝切除过程变得相对容易且减少了出血。锐性分离配合双极电凝，可以减少对邻近的中空器官造成伤害的机会。精细的手术操作，配合双极电凝的应用可以极大程度的减少再次肝移植的出血量，天津市第一中心医院已成功实现完全不输血的再次肝移植术。
虽然肝移植技术在不断进步，但再次肝移植往往不可避免。如何提升再次肝移植的手术效果，是目前存在的主要问题。对于广大移植医生来说，仍需不断地改进肝移植手术技术，提高围手术期管理水平，才能从根本上避免再次肝移植的发生，从而最大限度地延长移植物存活时间和患者的生存预后。
3.4 无缺血肝移植
目前，我国器官移植仍普遍采用快速冷灌注获取供器官，并经过一定时间的离体冷保存后移植到受者体内。供体器官不可避免地遭受缺血再灌注损伤，移植术后可导致移植物功能不全或功能延迟，直接关系到移植的成败，尤其是边缘供体更容易受到缺血再灌注损伤。无缺血肝移植通过常温机械灌注技术几乎完全避免了缺血再灌注损伤的发生，2016年天津市第一中心医院在沈中阳教授的带领下，已将该技术引入SLT手术［33］。2017年中山大学附属第一医院何晓顺教授团队率先成功实施了我国第1 例小型猪“无缺血”肝移植，日本团队于同年成功实施了全球首例“无缺血”人体肝移植，术后肝功能明显优于常规肝移植患者［34-35］。目前，我国肝移植团队已完成“无缺血”人体肝移植数十例，均取得了成功。正如黄洁夫教授所说“该项重大技术突破，将同器官捐献的‘中国模式’一道，极大地提升我国器官移植的国际影响力，为实现2020年我国器官移植走在世界前列这一目标作出重要贡献”［34］。
3.5 器官簇肝移植
随着肝移植技术的不断成熟与发展，对于某些特定患者可采用肝脏联合腹腔其他器官移植，即器官簇肝移植［36］。
器官簇肝移植的优势包括：更广泛的切除腹腔器官使患者获得更彻底的根治机会和更全面的器官功能；血管重建只需要吻合器官簇共同的供血与流出血管通道，消化道重建步骤亦减少，大大简化了术式；多器官间的免疫保护作用可防止或延缓排斥反应［37］。
在我国过去的20年中，器官簇肝移植的数量呈上升趋势，患者和移植物存活率也呈上升趋势，大多数成功的器官簇肝移植患者，可以恢复长期的自主进食能力，获得较高的生活质量和社会劳动能力［38］。这主要是由于患者选择的改善、免疫抑制治疗的进展和围手术期管理的改善。IL-2受体抗体的临床引入以及不同的抗淋巴细胞制剂对免疫抑制方案的演变做出了重要的贡献。同时，对同种异体移植物接受机制和移植耐受的新认识，更有效的指导了这些药物在诱导治疗和受体或供体预处理中的应用。多年来临床经验的积累、科技的进展和新型抗生素的发展使围手术期治疗更加个体化与成熟。而随着对先天免疫、适应性肠道同种免疫、同种异体移植耐受和肠道微生物群生物学的深入了解，器官簇肝移植有望取得更进一步的发展。
3.6 人工肝支持
肝移植虽然是治疗终末期肝病最有效的手段，但由于供肝匮乏、肝衰竭病情危重等，患者往往等不到供肝便死亡。人工肝支持系统已经成为终末期肝病患者肝移植前等待的重要桥接治疗手段［39］。根据组成与性质，人工肝支持系统可分为非生物型、生物型及混合型3种类型，目前非生物型人工肝在临床应用最为广泛，生物型与混合型人工肝尚处于动物实验与临床试验阶段。非生物型人工肝种类繁多，包括血浆置换、血液滤过和血液灌流，以及分子吸附再循环系统、持续白蛋白净化系统、血浆置换联合血浆吸附、血浆置换联合血液透析和血液滤过、双重血浆分子吸附系统等“个体化”的人工肝联合治疗［40］。
目前人工肝的治疗时机国际尚无共识，不同类型人工肝的选择标准国内外亦无规范。针对不同病情的不同患者，需结合每一种人工肝的原理和特点，选择合适的人工肝技术进行个体化治疗。关于人工肝支持系统治疗终末期肝病的效果及预后，尚需更大规模的临床试验来验证各种人工肝治疗方式的优劣，进而明确最佳适应证，制订更加规范具体的治疗管理制度［41］。
3.7 活体肝移植
目前，供体的严重短缺仍是限制肝移植手术广泛开展的重要限制因素，但这种情况却促进了LDLT的开展。LDLT比尸体肝移植手术难度更大，操作更加复杂，供体安全性和受体预后直接受供肝体积大小和移植物类型的影响。我国的LDLT手术起步较晚，但是近年来发展迅速，在数量和质量上都取得了极大的进步。
右半肝LDLT是目前成人间LDLT的主要术式，但是，考虑到供者的安全性和扩大移植物来源，其他类型移植物也逐渐被采用，尤其是左半肝成人间LDLT，近年来受到了很大的重视，并已经在多个移植中心开展，效果令人满意。腹腔镜手术的应用是近年来LDLT重要进展之一，虽然在技术和安全性方面仍有争议，但是由于微创手术的固有优势，腹腔镜LDLT可能将成为LDLT的一个重要发展方向。
移植物体积对于受体肝移植术后的顺利康复极其重要，尤其是术前一般情况差、门静脉高压较重、MELD评分高的受者，通常需要更大的移植物体积来满足其高代谢要求。有学者认为移植物受体体质量比＞0.8%时受体相对安全。也有研究认为，如果术前仔细评估并筛选受者，GRWR为0.7%也是安全的。有学者认为通过计算移植物体积和估计标准肝体积的比值来评估受者所需移植物体积能更好的选择供体移植物，从而预防小肝综合征［42］。植物体积/估计标准肝体积＜35%被认为是小体积移植物，但是，对于供体移植物的评估，也应根据具体病情而个体化进行。
移植物体积的评估主要采用影像学方法，是LDLT手术供体评估的重要内容。通过目前最新的 CT 断层重建技术，可以清楚的显示出肝脏三维立体图像，包括肝动脉、门静脉、肝静脉和胆管等重要的肝脏解剖结构，而且可以通过计算机准确地计算全肝、左右半肝或特定部位的肝脏体积［43］。随着3D打印技术的发展，肝移植研究者也开始将3D 打印技术应用于临床［44］。2015年，上海的彭志海团队率先应用3D 打印技术成功地打印出供体肝脏的仿真立体模型，从而帮助外科医师顺利地完成了1例复杂小体积移植物肝移植手术。目前，计算机辅助联合吲哚菁绿分子荧光影像技术已被列入LDLT技术的专家共识［45］。
4 扩大供体来源
4.1 公民逝世后器官捐献工作
开展DCD是目前我国器官移植供体的主要来源。随着我国器官移植事业的高速发展，政府对器官捐献工作的大力推动，普通公民对器官捐献的认识逐步提高。我国是一个人口大国，即使受限于传统风俗习惯等诸多因素，使得每百万人口器官捐献率在世界范围内处于较低水平［46］。我国近几年器官捐献数量亦呈现出成倍增长，自2015年起已成为全球器官捐献和移植大国之一，2017年公民逝世后器官捐献数量超过5000例，占全球捐献总量的15%以上。就捐献数量而言，目前已位居全世界第2位，这是由我国的人口基数决定的。我国正逐步成为器官移植的超级大国。
在政府的大力推动下，器官捐献逐步形成了符合我国国情的“中国模式”，已基本建立起涵盖“肝脏”、“肾脏”、“心脏”和“肺”的四大器官移植注册系统和器官分配与共享计算机系统。我国虽已制订《脑死亡判定标准》和《脑死亡判定技术规范》，但与之相配套的行政管理文件一直处于缺位状态，即器官捐献的脑死亡判定虽然已在临床推广应用，但缺乏相应政策和法规支持。这是我国器官捐献与器官移植事业必须要尽快解决的重大发展问题。器官捐献系统和器官共享分配系统已基本建立，然而距离建设成一种公开、透明的器官分配体系仍有很长的路要走，这需要从事器官捐献和器官移植工作的全体成员共同努力，深入学习并落实到实际工作中。
4.2 机械灌注
世界范围内扩大标准器官捐献 及DCD供肝的保存、修复以及质量评估都是难题。而机械灌注技术的研发，不仅提高ECD及DCD供肝的保存效果，并为在保存过程中评估供肝质量提供可能。机械灌注技术根据其保存温度的不同通常分为低温机械灌注、亚低温机械灌注和常温机械灌注。目前，低温机械灌注及常温机械灌注均已进入临床试验阶段，并取得了良好的临床效果。在低温机械灌注研究领域，Dutkowski等［47］以及Guarrera等［48］分别就低温机械灌注对于DCD供肝及ECD供肝的保存效果进行了与传统冷保存的比较。两个研究中，低温机械灌注均获得了显著优于传统冷保存的保存效果，有效的减轻了术后缺血再灌注相关并发症，并改善了受者及移植物的预后。同时在机械灌注过程中，检测灌注液中的某些生化指标，可以部分反映移植物的质量。常温机械灌注领域，Nasralla等［49］以及Ravikumar等［50］的临床试验同样获得了良好的DCD器官保存效果。可以说机械灌注对于供肝保存，特别是ECD及DCD供肝的保存具有良好的前景。
在我国，对于机械灌注肝脏保存的研究多处于动物实验阶段，尚未有机械灌注应用于临床试验的报道。国内对于机械灌注的研究，主要集中在机械灌注技术对于供器官的修复机制，以及机械灌注实施技术条件的改良。国内研究［51-52］已证实，机械灌注技术可以通过抑制诸如P选择素通路、keap1/Nrf2-ARE通路、NLRP3通路等分子通路减轻供肝缺血再灌注损伤。Zhang等［53］的研究证实常温机械灌注对于减体积肝移植的供肝保存也具有优于传统冷保存的效果。概括而言，我国对于机械灌注的基础研究方面已经取得了诸多可喜的成果，未来的发展方向应着眼于机械灌注技术的临床转化，技术支持完备的情况下，开展大型的临床随机对照试验，进一步推动我国机械灌注技术临床应用的发展。
4.3 劈离式肝移植
SLT是将一个完整供肝分成2 个或2 个以上部分并移植给多个受者，可有效缓解目前供肝短缺的矛盾。2001年7月，上海瑞金医院彭承宏团队实施了我国第1例SLT，受者为2位成年女性，分别是肝豆状核变性和终末期肝硬化。2005年6月3日，江苏省人民医院完成国内首例急诊SLT手术。2009年8月21日，天津市第一中心医院沈中阳团队开创了国内SLT成人受者术中不输血的记录［33］。根据获取方式不同，SLT供肝劈离手术主要分为体外劈离和原位劈离两种方式，早期手术采用的体外劈离供肝延长了供肝冷缺血时间，加重肝缺血-再灌注损伤，增加移植术中失血及术后并发症风险。原位SLT术式相比而言可确切地处理肝脏断面，减少供肝冷缺血时间，供肝修整时还可行肝动脉造影，了解肝动脉解剖变异，以便于合理分配血管及胆管［54］。随着手术技术的逐渐成熟，通过谨慎选择适合的供者劈离和相匹配的受体移植，SLT受体术后获得了与传统肝移植相同的治疗效果，已成为扩大供体来源的重要手段，特别是儿童肝移植［55］。建立多学科协作机制，合理推广SLT在儿童肝移植中的应用，从而增加儿童肝移植的供肝来源，避免亲属活体捐肝的手术风险［56］。
4.4 交叉辅助性肝移植
ALT是保留受者部分或者全部肝脏，将供者的部分或者全部肝脏植入受者体内。相比于原位肝移植，ALT优势在于所需的移植肝量少，对原有肝脏影响小，术中没有无肝期，手术损伤较小等。在肝移植初期，由于外科技术尚不成熟，同时ALT本身手术难度也较大，并发症较多，患者存活效果差。近些年，随着肝移植技术逐渐成熟，ALT的适应证也逐渐扩大。首先，急性肝衰竭和遗传代谢性肝病是ALT的主要适应证［57］；其次，针对小体积移植物，有专家采用ALT技术，避免小肝综合征的发生，因此，在可获得的供肝质量小于所需安全移植肝质量时，ALT也是一种选择［58］；再次，ALT也可作为一种过渡治疗措施用于终末期肝病患者接受全肝移植前的肝功能支持措施；最后，对于发病缓慢的代谢性肝脏疾病，ALT可以作为多米诺供肝，两种不同的肝脏代谢缺陷性患者可以相互利用对方肝脏弥补其代谢缺陷［59］。
4.5 多米诺肝移植
DLT属于LDLT，利用需肝移植的患者肝脏作为移植物，移植给其他晚期肝病的患者来增加供体池。DLT需要供体肝脏外观及功能正常，一般来自代谢性疾病患者。中国第1例儿童DLT和成人DLT分别于2005年4月和2006年4月顺利完成，受体术后恢复及随访情况良好。2018年12月，我国完成了世界首例交叉辅助DLT，为2个患有不同代谢缺陷肝病的患者互换半个肝脏，术后2位患者肝功能恢复良好。
近年来，DLT在我国逐渐发展。供体选择上，家族性淀粉样多发性神经病、枫糖尿病、家族性高胆固醇血症、原发性高草酸尿症1型、甲基丙二酸尿症、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症、威尔森氏病、胱硫醚β合成酶缺乏症用于DLT陆续在我国取得成功，受体肝功能恢复顺利［60-63］。外科技术上，DLT手术采用背驼式肝移植，属于LDLT的一种，手术上无特殊难度。我国部分移植中心使用了端侧吻合肝下腔静脉、髂血管搭建、动脉补片、腔静脉补片等技术辅助重建流出道。
DLT满足了供体短缺的问题，供体相对年龄小，供肝质量较好，供受者的生存率及预后均令人满意。一般来说，DLT供者多因自身相应的代谢产物紊乱发病，受体本身不具该种缺陷，因此可以安全使用DLT供体。DLT 在我国不乏成功案例报道，但其与经典肝移植相比术后远期是否存在原发病复发风险，在我国尚缺乏大量病例积累和远期随访。目前，我国DLT主要应用于儿童肝移植，处于探索和发展阶段。
5 小结与展望
历经几代人半个多世纪的探索与实践，我国已成为世界第二大肝移植大国，预计不远的将来将超越美国，跃居全球第一；患者长期存活率亦达到世界先进水平。在肝移植术后乙型肝炎防治等方面取得了一系列有中国特色的创新成果；肝移植临床应用从望尘莫及到望其项背，甚至并驾齐驱。但要清醒地看到，在免疫耐受、异种移植及组织工程等基础理论和新型免疫抑制剂研发方面，我们与世界先进水平还有一定距离；但年轻一代科技人员及外科医生的快速成长是中国肝移植事业迭代创新及进一步发展的希望所在。
参考文献
［1］STARZL TE, MARCHIORO TL, VONKAULLA KN, et al. Homotransplantation of the liver in humans［J］. Surg Gynecol Obstet, 1963, 117: 659-676.
［2］WU J, ZHENG SS. Liver transplantation in China: Problems and their solutions［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2004, 3: 170-174.
［3］NG KK, LO CM. Liver transplantation in Asia: Past, present and future［J］. Ann Acad Med Singapore, 2009, 38: 322-310.
［4］CHEN GH. Liver transplantation in China: Retrospect and prospect［J］. Chin Med J , 2009, 122: 2229-2230.
［5］RAKELA J, FUNG JJ. Liver transplantation in China［J］. Liver Transpl, 2007, 13: 182.
［6］FAN SD, WU Y. Progress of liver transplantation in Hong Kong［J］. Chin J Gen Surg, 1999, 14: 5.
范上达, 吴阳. 香港肝移植的进展［J］. 中华普通外科杂志, 1999, 14: 5.
［7］YAN LN. Indications and operation timing of liver transplantation patients［J］. Chin J Modern Operative Surg, 2001, 5: 3-4.
严律南. 肝脏移植病人的适应证及手术时机选择［J］. 中国现代手术学杂志, 2001, 5: 3-4.
［8］SHEN ZY, ZHU ZJ, DENG YL, et al. Combination of low-dose HBIg and Nucleoside analogues to prevent recurrent hepatitis B virus after liver transplantation: A retrospective analysis of 1506 cases［J］. Chin J Hepatobiliary Surg, 2011, 17: 364-366.
沈中阳, 朱志军, 邓永林, 等. 小剂量HBIg联合核苷类似物预防肝移植术后乙肝复发1506例回顾性分析［J］. 中华肝胆外科杂志, 2011, 17: 364-366.
［9］WANG ZF, ZHU ZJ, SHEN ZY. Advances in prophylaxis and treatment of recurrent hepatitis B after liver transplantation［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2005, 4: 509-514.
［10］YUEN MF, HOU JL, CHUTAPUTTI A, et al. Hepatocellular carcinoma in the Asia pacific region［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2009, 24: 346-353.
［11］ZHANG BH, YANG BH, TANG ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma［J］. J Cancer Res Clin Oncol, 2004, 130: 417-422.
［12］SINGAL A, VOLK ML, WALJEE A, et al. Meta-analysis: Surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 30: 37-47.
［13］BERHANE S, TOYODA H, TADA T, et al. Role of the GALAD and BALAD-2 serologic models in diagnosis of hepatocellular carcinoma and prediction of survival in patients［J］. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14: 875-886.e6.
［14］KHALILI K, KIM TK, JANG HJ, et al. Optimization of imaging diagnosis of 1-2 cm hepatocellular carcinoma: An analysis of diagnostic performance and resource utilization［J］. J Hepatol, 2011, 54: 723-728.
［15］SAPISOCHIN G, BRUIX J. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Outcomes and novel surgical approaches［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14: 203-217.
［16］YU B, DING YM, LIAO XF, et al. Prognosis of patients with single hepatocellular carcinoma meeting Milan criteria，UCSF criteria or Shanghai criteria after liver transplantation：A retrospective study based on SEER database［J］. China Cancer, 2018, 27: 613-618.
余斌, 丁佑铭, 廖晓锋, 等. 符合米兰标准、UCSF标准和上海复旦标准的单发肝癌肝移植受者的预后比较: 一项基于SEER数据库的回顾性研究［J］. 中国肿瘤, 2018, 27: 613-618.
［17］PAN C, GUO QJ, JIANG WT, et al. Application of modified eversion thrombectomy for portal vein thrombosis in patients undergoing liver transplantation［J］. Chin J Organ Transplant, 2018, 39: 730-733.
潘澄, 郭庆军, 蒋文涛, 等. 改良外翻式门静脉血栓切除术在肝移植术中的应用［J］. 中华器官移植杂志, 2018, 39: 730-733.
［18］LI JJ, JIANG WT, TIAN DZ, et al. The effect of interventional therapy for early portal vein thrombosis after liver transplantation［J/CD］. Prac J Organ Transplant, 2017, 5: 271-273.
李俊杰, 蒋文涛, 田大治,等. 肝移植术后早期门静脉血栓的介入治疗效果分析［J/CD］. 实用器官移植电子杂志, 2017, 5: 271-273.
［19］PONZIANI FR, ZOCCO MA, SENZOLO M, et al. Portal vein thrombosis and liver transplantation: Implications for waiting list period, surgical approach, early and late follow-up［J］. Transplant Rev , 2014, 28: 92-101.
［20］WAN P, XU D, ZHANG J, et al. Liver transplantation for biliary atresia: A nationwide investigation from 1996 to 2013 in mainland China［J］. Pediatr Transplant, 2016, 20: 1051-1059.
［21］OISHI K, ARNON R, WASSERSTEIN MP, et al. Liver transplantation for pediatric inherited metabolic disorders: Considerations for indications, complications, and perioperative management［J］. Pediatr Transplant, 2016, 20: 756-769.
［22］GAO W, WANG K, MA N, et al. Living donor liver transplantations for pediatric patients withbiliary atresia in a single center: 306［J］. Chin J Organ Transplant, 2019, 40: 13-17.
高伟, 王凯, 马楠, 等. 亲属活体肝移植治疗儿童胆道闭锁306例临床分析［J］. 中华器官移植杂志, 2019, 40: 13-17.
［23］CHOUDHARY NS, SAIGAL S, SARAF N, et al. Outcome of living donor liver transplantation for wilson’s disease in adults: A single center experience［J］. J Clin Exp Hepatol, 2018, 8: 132-135.
［24］DHAWAN A, TAYLOR RM, CHEESEMAN P, et al. Wilson’s disease in children: 37-year experience and revised King’s score for liver transplantation［J］. Liver Transpl, 2005, 11: 441-448.
［25］JIANG WT, PAN C, SHEN ZY, et al. Assisted laparoscopic hepatectomy on right liver living donor with middle hepatic vein: 7 cases report［J］. Chin J Hepatobiliary Surg, 2012, 18: 526-528.
蒋文涛, 潘澄, 沈中阳, 等. 腔镜辅助带肝中静脉活体右半肝供肝切取技术:附七例报道［J］. 中华肝胆外科杂志, 2012, 18: 526-528.
［26］MOHIUDDIN MM, SINGH AK, CORCORAN PC, et al. Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primate cardiac xenograft［J］. Nat Commun, 2016, 7: 11138.
［27］IWASE H, LIU H, WIJKSTROM M, et al. Pig kidney graft survival in a baboon for 136 days: Longest life-supporting organ graft survival to date［J］. Xenotransplantation, 2015, 22: 302-309.
［28］SHAH JA, NAVARRO-ALVAREZ N, DEFAZIO M, et al. A bridge to somewhere: 25-day survival after pig-to-baboon liver xenotransplantation［J］. Ann Surg, 2016, 263: 1069-1071.
［29］MOON HH, KIM TS, SONG S, et al. Early vs late liver retransplantation: Different characteristics and prognostic factors［J］. Transplant Proc, 2018, 50: 2668-2674.
［30］MASIOR , GRT M, KRASNODBSKI M, et al. Prognostic factors and outcomes of patients after liver retransplantation［J］. Transplant Proc, 2016, 48: 1717-1720.
［31］KAMEI H, AL-BASHEER M, SHUM J, et al. Comparison of short- and long-term outcomes after early versus late liver retransplantation: A single-center experience［J］. J Surg Res, 2013, 185: 877-882.
［32］YOO PS, UMMAN V, RODRIGUEZ-DAVALOS MI, et al. Retransplantation of the liver: Review of current literature for decision making and technical considerations［J］. Transplant Proc, 2013, 45: 854-859.
［33］SHEN ZY, GU C, ZHENG H, et al. 20 years review of clinical liver transplantation［J］. Chin Critical Care Med, 2019, 31: 269-280.
沈中阳, 谷川, 郑虹, 等. 临床肝脏移植20年回顾［J］. 中华危重病急救医学, 2019, 31: 269-280.
［34］HE XS, GUO ZY. Organ transplantation will usher in the era of “no ischemia” — the first successful “no ischemia” liver transplantation in the world［J］. Natl Med J China, 2017, 97: 2810-2811.
何晓顺, 郭志勇. 器官移植将迎来“无缺血”时代 ——全球首例“无缺血”肝脏移植获得成功［J］. 中华医学杂志, 2017, 97: 2810-2811.
［35］RAVIKUMAR R, JASSEM W, MERGENTAL H, et al. Liver transplantation after ex vivo normothermic machine preservation: A phase 1 clinical trial［J］. Am J Transplant, 2016, 16: 1779-1787.
［36］BHAMIDIMARRI KR, BEDUSCHI T, VIANNA R. Multivisceral transplantation: Where do we stand［J］. Clin Liver Dis, 2014, 18: 661-674.
［37］BHARADWAJ S, TANDON P, GOHEL TD, et al. Current status of intestinal and multivisceral transplantation［J］. Gastroenterol Rep , 2017, 5: 20-28.
［38］COSTA G, PAREKH N, OSMAN M, et al. Composite and multivisceral transplantation: Nomenclature, surgical techniques, current practice, and long-term outcome［J］. Surg Clin North Am, 2019, 99: 129-151.
［39］GARCA MARTNEZ JJ, BENDJELID K. Artificial liver support systems: What is new over the last decade［J］. Ann Intensive Care, 2018, 8: 109.
［40］BAARES R, CATALINA MV, VAQUERO J. Liver support systems: Will they ever reach prime time［J］. Curr Gastroenterol Rep, 2013, 15: 312.
［41］SHEN Y, WANG Y, SHI Y, et al. Development of liposome as a novel adsorbent for artificial liver support system in liver failure［J］. J Liposome Res, 2019, 2: 1-9.
［42］WU J, TANG Q, SHEN J, et al. Comparative proteome profile during the early period of small-for-size liver transplantation in rats revealed the protective role of Prdx5［J］. J Hepatol, 2010, 53: 73-83.
［43］FANG CH, LI XF, LU ZM, et al. Application of visible simulation surgery in living donor liver transplantation［J］. J Clin Rehabil Tissue Eng Res, 2008, 12: 7751-7754.
方驰华, 李晓锋, 鲁朝敏, 等. 可视化仿真手术在活体肝移植中的应用价值［J］. 中国组织工程研究与临床康复, 2008, 12: 7751-7754.
［44］ZEIN NN, HANOUNEH IA, BISHOP PD, et al. Three-dimensional print of a liver for preoperative planning in living donor liver transplantation［J］. Liver Transpl, 2013, 19: 1304-1310.
［45］Chinese Society of Digital Medicine, Chinese Medical Association; Digital Surgery Committee of Chinese Research Hospital Association; Professional Committee of Medical Image and Equipment, China Graphics Society; Molecular Imaging Professional Committee of Biophysical Society of China. Expert consensus on application of computer-assisted indocyanine green molecular fluorescence imaging technology in the diagnosis and surgical navigation of liver tumor［J］. Chin J Pract Surg, 2017, 37: 531-538.
中华医学会数字医学分会, 中国研究型医院学会数字医学临床外科专业委员会, 中国图学学会医学图像与设备专业委员会, 中国生物物理学会分子影像学专业委员会. 计算机辅助联合吲哚菁绿分子荧光影像技术在肝脏肿瘤诊断和手术导航中的应用专家共识［J］. 中国实用外科杂志, 2017, 37: 531-538.
［46］CHEN ZH. Organ transplantation 2019: Opportunities and challenges［J］. Chin J Organ Transplant, 2019, 40: 1-2.
陈忠华. 器官移植2019——机遇与挑战［J］. 中华器官移植杂志, 2019, 40: 1-2.
［47］DUTKOWSKI P, POLAK WG, MUIESAN P, et al. First comparison of hypothermic oxygenated perfusion versus static cold storage of human donation after cardiac death liver transplants: An international-matched case analysis［J］. Ann Surg, 2015, 262: 764-771.
［48］GUARRERA JV, HENRY SD, SAMSTEIN B, et al. Hypothermic machine preservation facilitates successful transplantation of “orphan” extended criteria donor livers［J］. Am J Transplant, 2015, 15: 161-169.
［49］JOCHMANS I, AKHTAR MZ, NASRALLA D, et al. Past, present, and future of dynamic kidney and liver preservation and resuscitation［J］. Am J Transplant, 2016, 16: 2545-2555.
［50］RAVIKUMAR R, LEUVENINK H, FRIEND PJ. Normothermic liver preservation: A new paradigm［J］. Transpl Int，2015, 28: 690-699.
［51］YU Y, CHENG Y, PAN Q, et al. Effect of the selective NLRP3 inflammasome inhibitor mcc950 on transplantation outcome in a pig liver transplantation model with organs from donors after circulatory death preserved by hypothermic machine perfusion［J］. Transplantation, 2019, 103: 353-362.
［52］XUE S, HE W, ZENG X, et al. Hypothermic machine perfusion attenuates ischemia/reperfusion injury against rat livers donated after cardiac death by activating the Keap1/Nrf2-ARE signaling pathway［J］. Mol Med Rep, 2018, 18: 815-826.
［53］ZHANG ZB, GAO W, LIU L, et al. Normothermic machine perfusion protects against liver ischemia-reperfusion injury during reduced-size liver transplantation in pigs［J］. Ann Transplant, 2019, 24: 9-17.
［54］DONG C, GAO W, MA N, et al. A clinical report of split liver transplantation in pediatric recipients［J］. Chin J Organ Transplant, 2017, 38: 469-473.
董冲, 高伟, 马楠, 等. 儿童劈离式肝移植38例临床效果分析［J］. 中华器官移植杂志, 2017, 38: 469-473.
［55］TENG DH. Clinical progress of split liver transplantation［J/CD］. Prac J Organ Transplant, 2017, 5: 309-314.
滕大洪. 劈离式肝移植术临床进展［J/CD］. 实用器官移植电子杂志, 2017, 5: 309-314.
［56］YI SH, YANG Y, YI HM, et al. Clinical application of split liver transplantation in children’s liver transplantation［J］. Chin J Organ Transplant, 2019, 40: 22-25.
易述红, 杨扬, 易慧敏, 等. 劈离式肝移植在儿童肝移植中的临床应用［J］. 中华器官移植杂志, 2019, 40: 22-25.
［57］CIRIA R, DAVILA D, HEATON N. Auxiliary liver transplantation in children［J］. Curr Opin Organ Transplant, 2011, 16: 489-493.
［58］KASAHARA M, TAKADA Y, EGAWA H, et al. Auxiliary partial orthotopic living donor liver transplantation: Kyoto University experience［J］. Am J Transplant, 2005, 5: 558-565.
［59］ZHU ZJ, WEI L, QU W, et al. First case of cross-auxiliary double domino donor liver transplantation［J］. World J Gastroenterol, 2017, 23: 7939-7944.
［60］CAO SQ, ZHENG H. Clinical research progress of domino liver transplantation［J/CD］. Prac J Organ Transplant, 2017, 5: 298-303.
曹顺琪, 郑虹. 多米诺肝移植的临床研究进展［J/CD］. 实用器官移植电子杂志, 2017, 5: 298-303.
［61］QU W, WEI L, ZHU ZJ, et al. Considerations for use of domino cross-auxiliary liver transplantation in metabolic liver diseases: A review of case studies［J］. Transplantation, 2019, 103: 1916-1920.
［62］QU W, ZHU ZJ, WEI L, et al. Feasibility of domino liver transplantation from hyperhomocsyteinemia［J］. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2019. ［Epub ahead of print］
［63］DONG C, GAO W, MA N, et al. Therapeutic effect of parental liver transplantation and domino-assisted liver transplantation on children with metabolic liver disease［J/CD］. Prac J Organ Transplant, 2018, 6: 464-466.
